本文關(guān)鍵詞：MiR-101基因多態(tài)性和中國人群頭頸鱗癌易感性的關(guān)聯(lián)研究

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【摘要】：頭頸癌(Head and neck cancer, HNC)是全球常見的惡性腫瘤之一,在腫瘤中排名第六,主要病理類型是頭頸鱗癌(Head and neck squamous cell carcinoma, HNSCC)。近年來,隨著治療方法的不斷改進(jìn),頭頸癌的治愈率有所提高,但預(yù)后仍然較差。由此可見,頭頸癌是威脅我國居民生命和健康的重要疾病之一,是待解決的重大公共衛(wèi)生問題。頭頸癌的發(fā)病原因還未完全闡明,目前公認(rèn)的環(huán)境因素包括吸煙和飲酒。但是暴露于相同環(huán)境因素的個體只有一部分發(fā)病,可見遺傳變異在頭頸癌的發(fā)生過程中發(fā)揮著不可替代的作用。單核苷酸多態(tài)性(Single nucleotide polymorphism, SNP)是個體間遺傳變異的主要形式。因此尋找和頭頸癌發(fā)病相關(guān)的SNPs,并將其運用于篩查易感頭頸癌的個體,對頭頸癌的早期診斷和早期治療都具有深遠(yuǎn)的意義。MiRNAs是一種長度約為20-24個核苷酸,進(jìn)化高度保守的非編碼單鏈RNA分子。MiRNAs可以通過堿基互補配對與信使RNAs (mRNAs)的3'UTR(3'untranslated regions)相結(jié)合來調(diào)控靶基因的表達(dá),進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞死亡、增殖及分化等生理過程。文獻(xiàn)報道一個miRNA分子可以同時調(diào)控幾個基因的表達(dá),據(jù)統(tǒng)計miRNAs可以調(diào)控超過三分之一的編碼基因。已有多個文獻(xiàn)報道m(xù)iRNAs的異常表達(dá)和包括頭頸部腫瘤在內(nèi)的多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后相關(guān),MiRNAs相關(guān)遺傳變異的研究具有重要的臨床意義。目前研究最廣泛的miRNAs主要有miR-149、miR-196a、miR-605、miR-608和miR-196a2。多個文獻(xiàn)已經(jīng)報道以上miRNAs與包括頭頸癌在內(nèi)的多種腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),但是結(jié)論并不完全一致。另外,最新研究發(fā)現(xiàn)miR-101相關(guān)遺傳變異與腫瘤發(fā)病相關(guān)。為了進(jìn)一步探討以上miRNAs多態(tài)位點和中國人群頭頸鱗癌發(fā)病風(fēng)險的相關(guān)性,本研究采用病例對照設(shè)計,篩選出miR-149、 miR-146a、miR-605、miR-608和miR-196a2上的研究最為廣泛的多態(tài)位點和miR-101上的多態(tài)位點,探討這些多態(tài)位點和中國人群頭頸鱗癌易感性的關(guān)聯(lián)。從而尋找頭頸鱗癌易感性生物標(biāo)志物,為今后中國漢族人群頭頸鱗癌高危人群篩查以及實施個體化預(yù)防、干預(yù)和治療提供重要線索。第一部分 常見miRNA基因多態(tài)性與中國人群頭頸鱗癌易感性的關(guān)聯(lián)研究本研究采用病例對照研究設(shè)計,根據(jù)以往發(fā)表的文獻(xiàn)選取研究最為廣泛的5個miRNA上的多態(tài)位點(miR-149 rs2292832,miR-146a rs2910164,miR-605 rs2043556,miR-608 rs4919510和miR196a2 rs11614913),運用Illumina Infinium Human Exome BeadChip芯片技術(shù)在576例經(jīng)病理確診的新發(fā)頭頸鱗癌患者和1552例性別、年齡與之相匹配的健康對照中進(jìn)行基因檢測,分析這5個多態(tài)位點不同基因型與中國漢族人群頭頸鱗癌易感性的關(guān)聯(lián),同時探討不同環(huán)境因素對頭頸鱗癌發(fā)病的影響。研究結(jié)果表明rs2043556(顯性模型：調(diào)整OR=0.78,95%CI=0.64-0.95；相加模型：調(diào)整OR=0.80,95%CI=0.68-0.94)和rs11614913(顯性模型：調(diào)整OR=1.24,95%CI=1.00-1.54；相加模型：調(diào)整OR=1.19,95%CI=1.04-1-37)與頭頸鱗癌發(fā)病風(fēng)險顯著相關(guān)。另外,研究結(jié)果表明rs2043556和rs11614913存在聯(lián)合效應(yīng)(Ptrend=0.001).其他三個多態(tài)位點(rs2292832,.rs2910164和rs4919510)和HNSCC易感性不存在統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)。本研究結(jié)果表明,miR-605 rs2043556和miR-196a2 rs11614913和中國漢族人群頭頸鱗癌易感性存在統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)。第二部分 MiR-101基因多態(tài)性與中國人群頭頸鱗癌易感性的關(guān)聯(lián)研究本研究采用病例對照研究,利用功能選點策略選出miR-101上游和下游各10kb區(qū)域范圍內(nèi)的多態(tài)位點,共選出11個多態(tài)位點(rs7536540.rs1011210、 rs555146.rs578481.rs705509.rs462480.rs17718377.rs4742051.rs1537146. rs10974820.rs1053872),利用Illumina Infiniuml Human Exome BeadChip芯片技術(shù)在576例經(jīng)病理確診的新發(fā)頭頸鱗癌患者和1552例性別、年齡(±5歲)與之相匹配的健康對照中進(jìn)行基因檢測,用logistic回歸分析各位點與頭頸鱗癌發(fā)病風(fēng)險的統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)。研究結(jié)果表明：11個多態(tài)位點與頭頸鱗癌易感性均無關(guān)聯(lián)。按照口腔癌和非口腔癌分層分析后,rs578481和rs705509與口腔鱗癌發(fā)病風(fēng)險顯著相關(guān)(rs578481：調(diào)整OR=1.19,95% CI:1.01.1.39,P=0.036；rs705509:調(diào)整OR= 0.85,95% CI:0.73-0.98,P=0.030),并且這兩個位點存在顯著的聯(lián)合效應(yīng)(P trend :0.022)。我們的研究結(jié)果表明miR-101-1上的多態(tài)位點rs578481和rs705509與中國漢族人群口腔鱗癌易感性存在統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)。這個結(jié)論可能會幫助我們更深刻的認(rèn)識miRNA基因多態(tài)性對腫瘤易感性存在的潛在影響。
【學(xué)位授予單位】：南京醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R739.91

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