本文關(guān)鍵詞：IMP3蛋白在結(jié)直腸癌組織的表達(dá)及其臨床意義

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【摘要】：背景：結(jié)直腸癌是世界第3大常見腫瘤,不同于發(fā)達(dá)地區(qū),我國(guó)結(jié)直腸癌發(fā)病率及死亡率仍呈上升趨勢(shì)。盡管腫瘤早期手術(shù)切除可能達(dá)到臨床根治,但復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移仍是直腸癌患者死亡的主要原因。結(jié)直腸癌病人的預(yù)后與腫瘤分期有明顯關(guān)系,早期局限性的結(jié)直腸癌患者5年生存率可達(dá)90%,而伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的晚期結(jié)直腸癌患者5年生存率僅13%。尋找能夠準(zhǔn)確層化結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)的分子標(biāo)志物是目前結(jié)直腸癌研究的熱點(diǎn),這對(duì)于準(zhǔn)確篩選出具有潛在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)直腸癌病人具有重要作用。過去幾十年,針對(duì)結(jié)直腸癌進(jìn)展的研究主要集中在對(duì)癌細(xì)胞的研究上,但越來越多的研究表明由腫瘤外基質(zhì)、腫瘤相關(guān)成纖維母細(xì)胞、血管空間細(xì)胞及各類先天或后天獲得性免疫應(yīng)答細(xì)胞構(gòu)成的腫瘤間質(zhì)在腫瘤的發(fā)展過程中起著重要作用,且以腫瘤間質(zhì)為靶點(diǎn)的治療也取得一定療效。胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅱ mRNA結(jié)合蛋白3(insulin-like growth factor Ⅱ mRNA binding protein 3, IMP3)是胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白家族(IMP1/IMP2/IMP3)中的一員,只表達(dá)于胎盤組織、早期人類胚胎組織及腫瘤組織中。IMP3在促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、粘附及侵襲過程中起重要作用,其與惡性腫瘤特別是具有潛在進(jìn)展及侵襲的惡性腫瘤相關(guān)。IMP3目前被認(rèn)為是一種癌胚蛋白,表達(dá)于多種腫瘤組織中,與預(yù)后相關(guān)。已有研究成果表明IMP3表達(dá)于結(jié)直腸癌細(xì)胞胞漿中,但仍未有相關(guān)研究報(bào)道過間質(zhì)中IMP3表達(dá)與否,及其表達(dá)與臨床病理特征及預(yù)后的是否相關(guān)。在結(jié)直腸癌治療方面,目前結(jié)直腸癌的治療已逐漸向多學(xué)科個(gè)體化治療發(fā)展,新輔助放化療對(duì)于高危結(jié)直腸病人在降低腫瘤復(fù)發(fā),提高生存率中具有重要作用。美國(guó)癌癥分期聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)制定的TNM分期被認(rèn)為是目前預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌預(yù)后最準(zhǔn)確的指標(biāo),而對(duì)結(jié)直腸癌病人進(jìn)行準(zhǔn)確的術(shù)前分期是指導(dǎo)結(jié)直腸癌病人術(shù)前多學(xué)科治療的重要基礎(chǔ)。術(shù)前常用于檢測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的方法有超聲、CT、MR及(PET)/CT。而在預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移上,超聲的準(zhǔn)確率波動(dòng)在62～83%,CT波動(dòng)在22～73%,而MR則波動(dòng)在39～95%,波動(dòng)范圍較大,這些診斷的誤差有可能導(dǎo)致過度的術(shù)前干預(yù)治療或者未及時(shí)干預(yù)疾病。因此尋找更為準(zhǔn)確的結(jié)直腸癌預(yù)后的分子標(biāo)志物對(duì)診斷及指導(dǎo)病人后續(xù)個(gè)體化治療顯得尤為重要。電子結(jié)腸鏡檢查作為一種診斷結(jié)直腸癌的有效方法,越來越多的研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)鏡活檢病理標(biāo)本與術(shù)后常規(guī)病理標(biāo)本中存在很多分子表達(dá)的一致性,并有研究表明內(nèi)鏡活檢標(biāo)本幾乎能代表整個(gè)腫瘤的特性。但對(duì)于內(nèi)鏡活檢切片中IMP3的表達(dá)情況及其是否能預(yù)示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,高TNM分期及預(yù)后仍尚無相關(guān)研究。目的：探索IMP3在手術(shù)后常規(guī)病理切片及內(nèi)窺鏡活檢病理切片中的表達(dá)情況,分析其表達(dá)與臨床病理特征及預(yù)后的關(guān)系,了解IMP3的表達(dá)是否能預(yù)示結(jié)直腸的進(jìn)展及不良預(yù)后。方法：研究分為兩部分,第一采用免疫組化檢測(cè)2004～2014年在南醫(yī)三院普外科行手術(shù)治療的130例結(jié)直腸癌病人術(shù)后結(jié)直腸癌組織中IMP3表達(dá)情況,收集年齡、性別、腫瘤位置、瘤體大小、組織學(xué)分型、組織學(xué)亞型、T分期、TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤邊緣、腫瘤出芽、淋巴脈管浸潤(rùn)等相關(guān)臨床病理資料,并隨訪130例結(jié)直腸癌病人的生存預(yù)后情況,分析IMP3在結(jié)直腸癌中的表達(dá)與臨床病人特征及生存預(yù)后的關(guān)系。其次取三株結(jié)直腸癌細(xì)胞株及正常結(jié)腸上皮粘膜組織做RT-qPCR及western blot,檢測(cè)IMP3在轉(zhuǎn)錄及蛋白水平上的表達(dá)情況。第二,收集先于我院內(nèi)鏡中心行活檢診斷結(jié)直腸癌且后于我院普外科行手術(shù)治療的的71例結(jié)直腸病人,分別對(duì)其內(nèi)鏡活檢病理切片及術(shù)后常規(guī)病理切片行免疫組化檢測(cè)IMP3的表達(dá),采集71例結(jié)直腸病人的年齡、性別、腫瘤位置、瘤體大小、組織學(xué)分型、組織學(xué)亞型、T分期、TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤邊緣、腫瘤出芽及淋巴脈管浸潤(rùn)等等相關(guān)臨床病理資料,統(tǒng)計(jì)71例病人術(shù)前腹部CT對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的提示結(jié)果,比較IMP3及腹部CT兩者在預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的作用,探索活檢組織中IMP3的表達(dá)是否能更準(zhǔn)確的預(yù)示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及高TNM分期。結(jié)果：130名結(jié)直腸癌病人平均年齡61.1歲(24～88歲),隨訪截止日期為2015年1月,截止隨訪有58名患者隨訪時(shí)間大于5年,27名死亡,103名存活。IMP3被檢測(cè)表達(dá)于94/130(72.3%)術(shù)后常規(guī)病理切片中癌細(xì)胞的胞漿內(nèi),胞漿中IMP3的表達(dá)與T分期(T3-T4,p=0.027)、TNM分期(Ⅲ-Ⅳ,P=0.011)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(P=0.048)及腫瘤出芽(10buds,P=0.005)有關(guān),而與年齡(P=0.445)、性別(P=0.432)、腫瘤位置(P=0.247)、腫瘤大小(P=0.171)組織學(xué)亞型(P=0.759)、淋巴脈管浸潤(rùn)(P=0.116)及腫瘤邊緣(P=0.055)無明顯相關(guān)。同時(shí)我們的研究還發(fā)現(xiàn)IMP3不僅表達(dá)與腫瘤細(xì)胞胞漿中,在腫瘤間質(zhì)24/130(18.5%)中亦有表達(dá)。間質(zhì)中IMP3的表達(dá)與TNM分期(Ⅲ-Ⅳ,P=0.003),淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(P=0.006)、脈管浸潤(rùn)(P=0.003)及腫瘤邊緣生長(zhǎng)(P=0.013)有關(guān),而與年齡(P=0.244)、性別(P=0.181)、腫瘤位置(P=0.104)、腫瘤大小(P=0.497)、組織學(xué)分型(P=0.566)、T分期(P=0.121)及腫瘤出芽(P=0.371)無明顯相關(guān)。術(shù)后常規(guī)病理切片中腫瘤細(xì)胞胞漿中IMP3的表達(dá)與腫瘤間質(zhì)中IMP3的表達(dá)無明顯關(guān)系,差異無統(tǒng)計(jì)意義(P=0.87)。多因素回歸分析提示癌細(xì)胞胞漿中IMP3表達(dá)(P=0.029)與TNM分期(P=0.045)是影響預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)因子。生存分析結(jié)果提示胞漿中IMP3的表達(dá)預(yù)示較差的5年生存率(P=0.02),而間質(zhì)中IMP3的表達(dá)在生存分析的結(jié)果中無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P--0.06)。IMP3蛋白及mRNA在結(jié)腸癌細(xì)胞株中的表達(dá)遠(yuǎn)高于正常結(jié)腸上皮粘膜組織(P0.05)。在對(duì)內(nèi)鏡活檢病理切片的研究中我們發(fā)現(xiàn)IMP3表達(dá)于56/71(78.9%)例病人的內(nèi)鏡活檢病理切片中,而IMP3表達(dá)于59/71(83.1%)術(shù)后常規(guī)病理切片中。術(shù)前內(nèi)鏡活檢病理切片中IMP3的表達(dá)與術(shù)后常規(guī)病理切片癌組織中的表達(dá)呈強(qiáng)相關(guān)(r=0.629,P0.001)。71例結(jié)直腸病人中內(nèi)鏡活檢病理切片中IMP3的表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(P=0.04)、TNM分期(P=0.005)及腫瘤出牙(P=0.001)有關(guān),與年齡(P=0.458)、性別(P=0.987)、腫瘤位置(P=0.708)瘤體大小(P=0.130)、組織學(xué)分型(P=0.640)、組織學(xué)亞型(P=0,257),T分期(P=0.115)、腫瘤邊緣.(P=0.236)及淋巴脈管浸潤(rùn)(P=0.058)無明顯關(guān)系。而這些病人術(shù)后常規(guī)病理片切中IMP3的表達(dá)與組織分型(P=0.043)、T分期(P=0.035)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(P=0.023)、TNM分期(P=0.007)、腫瘤邊緣生長(zhǎng)(P=0.049)及腫瘤出芽(P=0.012)有關(guān),與年齡(P=0.233)、性別(P=0.788)、腫瘤位置(P=0.718)、腫瘤大小(P=0.846)和淋巴脈管浸潤(rùn)(P=0.311)無關(guān)。64例病人的術(shù)前腹部CT提示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感度為45.2%,特異度為72.7%,陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為60.9%,陰性預(yù)測(cè)值為58.5%；而內(nèi)鏡活檢病理切片中IMP3表達(dá)與否在預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感度為93.9%,特異度為34.2%,陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為55.4%,陰性預(yù)測(cè)值為86.7%。結(jié)論：我們的研究表明首次發(fā)現(xiàn)IMP3不僅表達(dá)與結(jié)腸癌細(xì)胞質(zhì)中,同時(shí)在腫瘤間質(zhì)中亦有表達(dá)。腫瘤細(xì)胞胞漿中IMP3的表達(dá)T分期、TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腫瘤出芽有關(guān),且胞質(zhì)中IMP3的表達(dá)可提示不良預(yù)后,是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。腫瘤間質(zhì)中IMP3的表達(dá)與TNM分期,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管浸潤(rùn)及腫瘤邊緣生長(zhǎng)有關(guān)。內(nèi)鏡活檢病理切片中IMP3的表達(dá)可提示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及高TNM分期,有利于病人在活檢階段計(jì)劃下一步個(gè)體化治療提供依據(jù)。IMP3不僅可以作為提示結(jié)直腸癌不良預(yù)后的分子標(biāo)志,同時(shí)在結(jié)直腸癌的發(fā)生進(jìn)展中扮演著重要角色,未來可能成為多學(xué)科治療的靶點(diǎn)之一,對(duì)于IMP3在腫瘤進(jìn)展過程中發(fā)生作用的分子機(jī)制仍需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)研究。
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R735.34

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9 吳哲;Th17細(xì)胞在TL1A調(diào)控結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)直腸癌中作用的初步研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

10 肖華旭;通過microRNA-155下調(diào)SOCS-1在結(jié)直腸癌的表達(dá)促進(jìn)其轉(zhuǎn)移和侵襲[D];川北醫(yī)學(xué)院;2015年

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本文編號(hào)：1200752