本文關鍵詞：SGK3通過調節(jié)4E-BP1磷酸化促進乳腺癌細胞對雷帕霉素耐藥

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【摘要】：乳腺癌因其難治愈、易復發(fā)、發(fā)病人群年輕化等特點,成為全世界女性的健康威脅,發(fā)病風險在未來20年仍有持續(xù)走高的趨勢。乳腺癌的治療方案中,靶向治療和抗血管生成療法相對于傳統(tǒng)化療和放射療法是新興的、更為高效的治療辦法。雷帕霉素是哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的抑制劑,是一類具有良好的抑癌基礎的藥物,它既符合靶向治療的胞內特異性定位要求,又可以抑制血管的生成,從根本上掐斷腫瘤的營養(yǎng)供給。然而,越來越多的臨床報告顯示,雷帕霉素在臨床應用過程中效果并不理想,患者出現(xiàn)耐藥性。關于耐藥對策,以往研究主要針對反饋激活現(xiàn)象,提出將PI3K、IGF-1R等上游分子抑制劑和雷帕霉素聯(lián)合使用的用藥方案。但是上游分子往往是多個通路的樞紐,該方案導致受上游分子調控的活性正常的信號通路也受到波及,活性被連帶抑制,對正常細胞和組織產生不利影響。除反饋激活以外,雷帕霉素處理后4E-BP1分子的磷酸化恢復和mTORC2的殘留活性也是耐藥性產生的原因。本研究意在整合目前的三種耐藥機制,確定4E-BP1是否為耐藥信號的下游效應分子,并尋找參與耐藥的新興調節(jié)分子。本研究從乳腺癌細胞中雷帕霉素長期處理導致4E-BP1磷酸化恢復這一現(xiàn)象出發(fā),找尋該現(xiàn)象和e IF4F翻譯起始復合物活性之間的關聯(lián)。經過雙順反子熒光素酶報告基因檢測、m7GTP pull down及eIF4F下游通路分子的蛋白印跡檢測,我們證明了二者的關聯(lián)性。之后,我們借助小分子抑制劑和小干擾RNA,證實PI3K和mTORC2參與調節(jié)4E-BP1磷酸化恢復。并且,我們在實驗過程中發(fā)現(xiàn)PI3K和其下游的Akt分子在抑制4E-BP1磷酸化恢復方面效果不同的現(xiàn)象,由此引發(fā)對于存在除Akt外其他的PI3K下游激酶參與此過程的猜測。SGK3分子與Akt同屬AGC激酶家族,且具有很高的序列和結構域相似性,我們用CRISPR-Cas9基因組編輯技術構建了敲除SGK3的乳腺癌細胞系,并證明了SGK3和4E-BP1磷酸化以及乳腺癌細胞的增殖、生長和存活等息息相關�？傊�,本研究以乳腺癌細胞為模型,驗證了4E-BP1是雷帕霉素耐藥性的下游效應分子,并揭示了它與PI3K及mTORC2在耐藥機制中的內在聯(lián)系,此外,我們還發(fā)現(xiàn)在乳腺癌中,SGK3是比Akt1更為重要的4E-BP1磷酸化調節(jié)分子,這為靶向治療新的用藥方案提供了依據(jù),即可以通過抑制SGK3介導的4E-BP1磷酸化恢復改善乳腺癌細胞對雷帕霉素的耐藥現(xiàn)象,從而提高雷帕霉素及其衍生物的抗腫瘤效果。
【學位授予單位】：西北農林科技大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R737.9

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