本文關(guān)鍵詞：SGK3通過調(diào)節(jié)4E-BP1磷酸化促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞對(duì)雷帕霉素耐藥

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【摘要】：乳腺癌因其難治愈、易復(fù)發(fā)、發(fā)病人群年輕化等特點(diǎn),成為全世界女性的健康威脅,發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)在未來20年仍有持續(xù)走高的趨勢(shì)。乳腺癌的治療方案中,靶向治療和抗血管生成療法相對(duì)于傳統(tǒng)化療和放射療法是新興的、更為高效的治療辦法。雷帕霉素是哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的抑制劑,是一類具有良好的抑癌基礎(chǔ)的藥物,它既符合靶向治療的胞內(nèi)特異性定位要求,又可以抑制血管的生成,從根本上掐斷腫瘤的營(yíng)養(yǎng)供給。然而,越來越多的臨床報(bào)告顯示,雷帕霉素在臨床應(yīng)用過程中效果并不理想,患者出現(xiàn)耐藥性。關(guān)于耐藥對(duì)策,以往研究主要針對(duì)反饋激活現(xiàn)象,提出將PI3K、IGF-1R等上游分子抑制劑和雷帕霉素聯(lián)合使用的用藥方案。但是上游分子往往是多個(gè)通路的樞紐,該方案導(dǎo)致受上游分子調(diào)控的活性正常的信號(hào)通路也受到波及,活性被連帶抑制,對(duì)正常細(xì)胞和組織產(chǎn)生不利影響。除反饋激活以外,雷帕霉素處理后4E-BP1分子的磷酸化恢復(fù)和mTORC2的殘留活性也是耐藥性產(chǎn)生的原因。本研究意在整合目前的三種耐藥機(jī)制,確定4E-BP1是否為耐藥信號(hào)的下游效應(yīng)分子,并尋找參與耐藥的新興調(diào)節(jié)分子。本研究從乳腺癌細(xì)胞中雷帕霉素長(zhǎng)期處理導(dǎo)致4E-BP1磷酸化恢復(fù)這一現(xiàn)象出發(fā),找尋該現(xiàn)象和e IF4F翻譯起始復(fù)合物活性之間的關(guān)聯(lián)。經(jīng)過雙順反子熒光素酶報(bào)告基因檢測(cè)、m7GTP pull down及eIF4F下游通路分子的蛋白印跡檢測(cè),我們證明了二者的關(guān)聯(lián)性。之后,我們借助小分子抑制劑和小干擾RNA,證實(shí)PI3K和mTORC2參與調(diào)節(jié)4E-BP1磷酸化恢復(fù)。并且,我們?cè)趯?shí)驗(yàn)過程中發(fā)現(xiàn)PI3K和其下游的Akt分子在抑制4E-BP1磷酸化恢復(fù)方面效果不同的現(xiàn)象,由此引發(fā)對(duì)于存在除Akt外其他的PI3K下游激酶參與此過程的猜測(cè)。SGK3分子與Akt同屬AGC激酶家族,且具有很高的序列和結(jié)構(gòu)域相似性,我們用CRISPR-Cas9基因組編輯技術(shù)構(gòu)建了敲除SGK3的乳腺癌細(xì)胞系,并證明了SGK3和4E-BP1磷酸化以及乳腺癌細(xì)胞的增殖、生長(zhǎng)和存活等息息相關(guān)�？傊�,本研究以乳腺癌細(xì)胞為模型,驗(yàn)證了4E-BP1是雷帕霉素耐藥性的下游效應(yīng)分子,并揭示了它與PI3K及mTORC2在耐藥機(jī)制中的內(nèi)在聯(lián)系,此外,我們還發(fā)現(xiàn)在乳腺癌中,SGK3是比Akt1更為重要的4E-BP1磷酸化調(diào)節(jié)分子,這為靶向治療新的用藥方案提供了依據(jù),即可以通過抑制SGK3介導(dǎo)的4E-BP1磷酸化恢復(fù)改善乳腺癌細(xì)胞對(duì)雷帕霉素的耐藥現(xiàn)象,從而提高雷帕霉素及其衍生物的抗腫瘤效果。
【學(xué)位授予單位】：西北農(nóng)林科技大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R737.9

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本文編號(hào)：1190808