本文關(guān)鍵詞：肺癌中的KLF4基因通過(guò)下調(diào)hTERT表達(dá)及抑制端粒酶活性發(fā)揮抑癌作用

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【摘要】：作為一個(gè)重要的轉(zhuǎn)錄因子,KLF4 (Kruppel-like factor 4)在多種細(xì)胞進(jìn)程中發(fā)揮作用。在不同的腫瘤組織中,KLF4可以作為癌基因或者抑癌基因影響腫瘤發(fā)生發(fā)展。在前期的實(shí)驗(yàn)研究中,我們發(fā)現(xiàn)在原發(fā)性肺癌中,KLF4表達(dá)較正常肺組織明顯下降并顯著抑制腫瘤進(jìn)展。然而,針對(duì)KLF4在肺癌中發(fā)揮抑癌作用的機(jī)制及與KLF4相關(guān)的下游靶點(diǎn)蛋白尚未得到深入探討。在本研究中,首先我們通過(guò)對(duì)公共數(shù)據(jù)庫(kù)資料的分析,發(fā)現(xiàn)了KLF4與hTERT在肺癌中的表達(dá)可能存在相關(guān)性。進(jìn)而肺癌細(xì)胞系和動(dòng)物模型的實(shí)驗(yàn)研究揭示了KLF4對(duì)hTERT表達(dá)和端粒酶活性具有負(fù)性調(diào)控作用。同時(shí),我們通過(guò)對(duì)肺癌病人的生存分析發(fā)現(xiàn)KLF4和hTERT的表達(dá)水平與病人預(yù)后及腫瘤進(jìn)展密切相關(guān)。hTERT啟動(dòng)子報(bào)告基因和染色質(zhì)免疫共沉淀實(shí)驗(yàn)證實(shí)了KLF4通過(guò)與hTERT啟動(dòng)子區(qū)域的直接結(jié)合發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。隨后的細(xì)胞功能實(shí)驗(yàn)揭示了KLF4能夠抑制肺癌細(xì)胞活力、轉(zhuǎn)移和遷移能力,同時(shí)過(guò)表達(dá)hTERT之后可以部分逆轉(zhuǎn)KLF4對(duì)于細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制作用。此外,通過(guò)對(duì)相關(guān)信號(hào)通路的研究,我們發(fā)現(xiàn)MAPK信號(hào)通路可能參與了KLF4對(duì)于腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和hTERT表達(dá)的負(fù)性調(diào)節(jié)過(guò)程。總而言之,本研究系統(tǒng)闡述了在原發(fā)性肺癌的發(fā)生發(fā)展中,KLF4/MAPK/hTERT信號(hào)通路參與腫瘤進(jìn)展并發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用,從而為臨床治療提供新的研究方向和治療策略。
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類(lèi)號(hào)】：R734.2

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