本文關(guān)鍵詞：EBV相關(guān)胃癌T細(xì)胞腫瘤免疫微環(huán)境的臨床研究

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【摘要】：背景與目的:亞洲是胃癌的高發(fā)地區(qū),且中國(guó)的胃癌發(fā)生率和死亡率分別位居第二和第三位。胃癌的預(yù)后較差,五年生存率不到20%。傳統(tǒng)的胃癌分期(AJCC)雖然可以評(píng)估患者的預(yù)后,但不能很好地指導(dǎo)治療。隨著分子生物及基因測(cè)序技術(shù)的不斷發(fā)展,2014年TCGA(The Cancer Genome Atlas)提出了四種全新的胃腺癌分子分型,包括:Epstein-Barr virus(EBV)陽(yáng)性胃癌、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性胃癌(Microsatellite unstable,MSI)、染色體不穩(wěn)定性胃癌及染色體穩(wěn)定性胃癌。文獻(xiàn)報(bào)道顯示腫瘤免疫微環(huán)境中淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)水平與預(yù)后密切相關(guān),尤其在EBV陽(yáng)性胃癌中,淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)現(xiàn)象明顯且預(yù)后較好。然而,腫瘤免疫微環(huán)境中不同亞群淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)水平,尤其是在EBV陽(yáng)性胃癌的研究較少。此外,隨著免疫抑制分子單抗在腫瘤治療中的應(yīng)用,明星分子PD-1/PD-L1在胃癌中的表達(dá)也隨即得到關(guān)注,部分研究顯示PD-L1表達(dá)的胃癌患者預(yù)后較差。TCGA發(fā)現(xiàn),EBV陽(yáng)性胃癌中PD-L1/L2過(guò)表達(dá)。本研究的目的是分析EBV陽(yáng)性胃癌的臨床病理學(xué)特征及預(yù)后;評(píng)估胃癌,尤其是EBV陽(yáng)性胃癌中不同亞群淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)水平及其與預(yù)后的關(guān)系;探索PD-1/PD-L1在EBV陽(yáng)性胃癌中的表達(dá)水平及與總體胃癌預(yù)后的關(guān)系。方法:收集2007年1月至2010年1月入西京消化病醫(yī)院須經(jīng)外科手術(shù)切除的原發(fā)胃癌患者并納入研究。排除以下病例:術(shù)前行腫瘤相關(guān)化學(xué)藥物治療;患自身免疫性疾病或長(zhǎng)期服用糖皮質(zhì)激素治療;術(shù)前感染四項(xiàng)提示HIV陽(yáng)性;病理診斷明確的淋巴瘤;其他來(lái)源的胃轉(zhuǎn)移惡性腫瘤。收集相關(guān)的臨床、實(shí)驗(yàn)室、病理學(xué)資料及預(yù)后信息(隨訪終點(diǎn)60個(gè)月)。將組織蠟塊制作成組織芯片進(jìn)行EBV小RNA(EBER)原位雜交篩選EBV陽(yáng)性病例,同時(shí)進(jìn)行CD4,CD8,CD80,Foxp3,PD-1,PD-L1的免疫組織化學(xué)染色。描述EBV陽(yáng)性胃癌與陰性胃癌患者的臨床病理基本特征;Kaplan-Meier法分析兩組患者的生存預(yù)后;組織芯片免疫組織化學(xué)染色評(píng)價(jià)不同亞群T淋巴細(xì)胞及PD-1/PD-L1在腫瘤微環(huán)境中的浸潤(rùn)程度和表達(dá)水平,并分析其與預(yù)后的影響。此外,為進(jìn)一步了解CD8+細(xì)胞浸潤(rùn)與免疫抑制分子表達(dá)的關(guān)系,分析CD+和CD8-浸潤(rùn)胃癌中Foxp3,PD-1和PD-L1的表達(dá)水平。所有數(shù)據(jù)資料均是通過(guò)電子病歷、臨床隨訪和電話隨訪得到。結(jié)果:該研究一共納入571例原發(fā)胃癌患者進(jìn)行分析,均成功進(jìn)行胃癌手術(shù)切除術(shù)。失訪51例(失訪率8.9%)。EBV陽(yáng)性胃癌共計(jì)32例(占5.3%),與EBV陰性胃癌相比,EBV陽(yáng)性胃癌患者年齡較小(p=0.049),其余臨床病理學(xué)特征與EBV陰性胃癌相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。納入患者的總體中位生存期為25個(gè)月,95%可信區(qū)間為22.2-27.8個(gè)月。EBV陽(yáng)性胃癌生存預(yù)后好于陰性胃癌(p=0.003)。EBV陽(yáng)性胃癌患者1年、2年、3年、4年和5年的總體生存率分別為83.9%、70.9%、64.5%、51.6%和35.5%;EBV陰性胃癌患者1年、2年、3年、4年和5年的總體生存率分別為77.2%、51.3%、31.7%、23.9%和17.0%。免疫組織化學(xué)染色顯示:CD8+EBV+胃癌患者占64.5%,CD8+EBV-胃癌患者占27.2%(p0.001);Foxp3+EBV+胃癌患者占60.0%,Foxp3+EBV-胃癌患者占38.6%(p=0.020);CD80+EBV+胃癌患者占37.0%,CD80+EBV-胃癌患者占13.1%(p=0.002);PD-1+EBV+胃癌患者占48.0%,PD-1+EBV-胃癌患者占32.0%(p=0.096);PD-L1+EBV+胃癌患者占41.9%,PD-L1+EBV-胃癌患者占40.7%(p=0.912)。CD4及PD-1在EBV陽(yáng)性與陰性胃癌中的表達(dá)率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。分層分析發(fā)現(xiàn):CD8-PD-1+胃癌患者預(yù)后明顯差于CD8-PD-1-的患者(p=0.034);CD8+PD-L1-胃癌患者預(yù)后優(yōu)于CD8+PD-L1+患者(p=0.008)。Cox回歸分析表明:腫瘤微環(huán)境中CD8+T細(xì)胞與Foxp3+細(xì)胞浸潤(rùn)預(yù)示胃癌預(yù)后較好;而PDL1陽(yáng)性表達(dá)是影響胃癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)論:EBV陽(yáng)性胃癌是一類(lèi)預(yù)后較好的特殊類(lèi)型胃癌,免疫微環(huán)境中可見(jiàn)大量CD8+和Foxp3+細(xì)胞浸潤(rùn)。PD-1/PD-L1在EBV陽(yáng)性胃癌和EBV陰性胃癌患者中表達(dá)無(wú)明顯差異。在整體胃癌中CD8+細(xì)胞及Foxp3+細(xì)胞浸潤(rùn)是預(yù)后的獨(dú)立保護(hù)因素,PD-L1陽(yáng)性表達(dá)是預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。
【學(xué)位授予單位】：第四軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類(lèi)號(hào)】：R735.2

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本文編號(hào)：1149457