本文關鍵詞：炎性因子在顱咽管瘤和無功能性垂體腺瘤內分泌功能減退中的作用

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【摘要】：研究背景及目的垂體功能減退指一種或多種垂體前葉激素和/或后葉激素腺激素分泌不足或不能滿足機體正常需要；狹義的垂體功能減退特指垂體前葉功能障礙。垂體功能減退的發(fā)生率為4.55/10000,并隨著年齡增長而遞增。垂體是人體最重要的中樞內分泌腺,位于下丘腦-垂體-靶腺軸的中心位置。垂體激素分泌不足對人體可造成多種影響,如性功能減退、應激能力下降、生長發(fā)育遲緩、身體組分改變,精神淡漠等；其中對機體最嚴重的影響是增加人體呼吸性和心血管疾病的發(fā)生風險,提高患病人群的病死率,降低遠期自然生存率。其中年齡、女性和顱咽管瘤病史等是使垂體功能減退病死率升高的最主要因素。垂體功能減退依照發(fā)病原因的不同分為：原發(fā)性垂體功能減退和繼發(fā)性垂體功能減退,以繼發(fā)性垂體功能減退常見。原發(fā)性垂體垂體功能減退指由垂體本身的疾病所致,包括特發(fā)性垂體炎,先天遺傳性垂體功能減退等。而繼發(fā)性垂體功能減退指垂體腺以外疾病所致,包括鞍區(qū)腫瘤,顱腦外傷,感染和炎癥、手術損傷和發(fā)射性損傷等；其中鞍區(qū)腫瘤占首位,為61%。無功能性垂體腺瘤和顱咽管瘤是鞍區(qū)腫瘤所致的垂體功能減退中最常見的病因。文獻報道,顱咽管所致的垂體功能減退發(fā)生率高于其它無功能性垂體腺瘤等疾病。鞍區(qū)腫瘤主要是通過壓迫垂體或垂體柄,從而破壞垂體正常的血液供應,或影響下丘腦內分泌激素的分泌而造成腺垂體功能減退。一般認為,腫瘤越大,垂體功能減退發(fā)生率越高。也有研究表明,垂體功能減退發(fā)生率與鞍內壓力成正相關,但腫瘤大小與鞍內壓力無相關性。對比顱咽管瘤和無功能性垂體腺瘤,除了腫瘤大小可能存在差異外。兩種類型的腫瘤差異還表現在兩個方面。一是顱咽管瘤的起源部位,顱咽管瘤可發(fā)生在Rathke's囊位于口咽到第三腦室底之間的任何部位。有學者根據起源不同,將顱咽管瘤分為鞍膈下起源顱咽管瘤(Q型);鞍上腦室外蛛網膜下腔型腫瘤(S型)和鞍上漏斗結節(jié)型顱咽管瘤(T型)。腫瘤不同的起源部位對下丘腦、垂體、垂體門脈系統(tǒng)的壓迫影響可能不同。而垂體腺瘤均起源于位于鞍內的垂體前葉。二是顱咽管瘤內存在明顯的組織炎癥。顱咽管瘤囊液外溢可以導致無菌性腦膜炎,提示囊液中可能含有炎癥因子,能介導腫瘤與周圍組織的炎癥反應。顱咽管瘤,特別是造釉細胞型與周邊正常神經組織常存在炎癥粘連,使術中難以全切腫瘤,導致術后腫瘤易復發(fā),炎癥程度與患者預后明顯相關。文獻報道白細胞介素6(IL-6)在顱咽管瘤中異常表達,可能是導致顱咽管瘤炎癥的重要炎性介質,影響患者預后。炎癥是機體和組織對外界損傷因子的防御性反應。炎癥的基本病理變化通常概括為局部組織的變質、滲出和增生。在炎癥過程中,損傷因子能過直接或間接對組織和細胞的造成破壞,同時炎癥充血和滲出反應,可稀釋、殺傷和包圍損傷因子。此外,炎癥可通過刺激實質和間質細胞的再生使受損的組織得以修復和愈合。因此炎癥是損傷和抗損傷的統(tǒng)一過程。一般而論,炎癥是以防御為主的天然的局部反應,是對機體有利的病理過程。但在某些情況下,炎癥又是有害的。例如,特殊部位或器官所發(fā)生的炎癥可造成嚴重后果,如聲帶炎癥阻塞喉部導致窒息,嚴重的心肌炎可以影響心臟功能。腫瘤相關的炎癥反應與腫瘤發(fā)生、發(fā)展間的密切關系十分密切。一方面可起到抗腫瘤的作用：另一方面炎癥細胞和炎癥因子可促進腫瘤生成、增殖、侵襲和轉移等。同時還能導致腫瘤周圍組織產生炎癥反應和／或自身免疫反應。參與炎癥反應的炎癥因子的種類和數量繁多。一般認為起主要作用的是TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8、TGF-p等。TNF-α是炎癥反應過程中出現最早、最重要的炎性介質,能激活中性粒細胞和淋巴細胞,使血管內皮細胞通透性增加,調節(jié)其他組織代謝活性并促使其他細胞因子的合成和釋放。IL-1β是一種由血液中的單核細胞和組織中的巨噬細胞分泌的促炎性細胞因子,在急性和慢性炎癥中均發(fā)揮著重要作用。IL-6能誘導B細胞分化和產生抗體,并誘導T細胞活化增殖、分化,參與機體的免疫應答,是炎性反應的促發(fā)劑。IL-8能刺激中性粒細胞、T淋巴細胞和嗜酸性粒細胞的趨化,促進中性粒細胞脫顆粒,釋放彈性蛋白酶,損傷內皮細胞,使微循環(huán)血流淤滯,組織壞死,造成器官功能損傷。目前認為TNF、IL-1、IL-6誘發(fā)的炎癥反應在很大程度上是通過誘導產生以IL-8為代表的趨化因子所介導的。IFN-α可以通過增強T、B淋巴細胞、NK細胞及巨噬細胞功能,促進機體對細胞殺傷和清除,從而起到免疫監(jiān)視和免疫調節(jié)作用。IFN-γ具有較強免疫調節(jié)作用,能促進巨噬細胞吞噬免疫復合物和抗體包被的病原體,通過增強機體的固有免疫和適應性免疫以及加強免疫監(jiān)督功能來實現其效應。IL-10是一種免疫調節(jié)細胞因子,它能夠抑制CD4+CD8+T細胞的細胞因子的產生及細胞增殖,可以調節(jié)B細胞的同種型轉換,也可以改變抗原呈遞細胞的功能。MCP-1是CC類趨化因子主要作用是趨化單核.巨噬細胞和T淋巴細胞。MCP-1通過與單核/巨噬細胞表面的特異性受體CCR2的結合來激活并趨化單核／巨噬細胞。MIP-1發(fā)揮著趨化炎癥細胞、細胞脫顆粒、促進吞噬以及調節(jié)炎癥因子合成的作用。本研究通過臨床資料分析,探討顱咽管瘤和無功能性垂體腺瘤垂體功能減退發(fā)生率的特點；比較鞍膈下型顱咽管瘤和無功能性垂體線路的垂體功能減退發(fā)生率；通過液相懸浮芯片實驗方法對顱咽管瘤和無功能性垂體腺瘤腫瘤組織,血液標本和顱咽管瘤細胞培養(yǎng)樣本進行常見腫瘤相關炎癥因子檢測,探討炎性因子對垂體功能減退的影響。資料與方法1.臨床資料1.1研究對象本研究回顧性分析了南方醫(yī)院神經外科2005年6月至2014年6月間住院治療的264例顱咽管瘤和231例無功能垂體腺瘤患者的內分泌檢查結果和鞍區(qū)影像數據,包括泌乳素、睪酮水平、雌二醇、黃體生成素、卵泡刺激素、皮質醇、促腎上腺皮質激素、甲狀腺功能(促甲狀腺激素、游離T3和游離T4、T3和T4)、生長激素和胰島素樣生長因子-1。納入標準：1.就診前未在他院行相關治療(包括針對腫瘤藥物治療、激素替代治療、手術及立體定向放射治療等)的患者；2.影像學資料完全,有明確鞍區(qū)占位；且行手術、術后病理可明確診斷的病例。1.2研究方法依照各垂體功能軸缺乏診斷標準,對495例患者進行內分泌評估。對比不同腫瘤大小、不同外科學分型等顱咽管瘤垂體功能減退發(fā)生率的特點。對比不同腫瘤大小無功能性垂體腺瘤垂體功能減退發(fā)生率的特點。將無功能性垂體腺瘤與鞍膈下型顱咽管瘤的腫瘤大小和垂體功能減退發(fā)生率進行對比。2.實驗資料2.1實驗對象收集35例腫瘤標本(顱咽管瘤10例,無功能性垂體腺瘤25例)及臨床資料;同時收集對應顱咽管瘤患者的外周血標本和將腫瘤樣本進行細胞培養(yǎng)。2.2實驗處理采用胰酶消化法將新鮮的釉質上皮型顱咽管瘤組織原代培養(yǎng),常規(guī)傳代,然后將純化的第三代顱咽管瘤細胞制成細胞懸液。利用細胞裂解液提取腫瘤組織標本和顱咽管瘤細胞樣本的炎癥因子。通過酶標儀測定提取液和血液蛋白濃度。利用炎癥因子液態(tài)芯片檢測相同濃度下,所有標本和樣本中IL-1α IL-1β、 IL-6、IL-8、IL-10、INF-γ、IFN-α、MCP-1、MIP-1因子水平。并對比顱咽管瘤患者及無功能性垂體腺瘤患者的內分泌情況。3.統(tǒng)計學處理計量資料采用方差分析,計數資料采用χ2檢驗。以P0.05為差異有統(tǒng)計學意義。統(tǒng)計學軟件為SPSS 19.0。結果本研究回顧性分析了南方醫(yī)院神經外科495例無功能性垂體腺瘤和顱咽管瘤患者的內分泌資料。對25例無功能垂體腺瘤腫瘤組織標本和10例顱咽管瘤組織標本及其對應的外周血和細胞培養(yǎng)樣本進行炎癥因子檢測,并收集對應的內分泌資料。1.顱咽管瘤垂體功能減退的特點1.1本研究共264例顱咽管瘤患者中,235例(89.0%)出現垂體功能減退。其中不同年齡組和外科分型間垂體功能減退發(fā)生率的對比有明顯統(tǒng)計學差異(P0.05)。而不同性別、病理類型、腫瘤大小及有無囊變、鈣化間對比無統(tǒng)計學差異(P0.05)。在出現垂體功能減退的患者中,64例出現全垂體功能減退,171例患者出現部分垂體功能減退。1.2不同年齡組間垂體功能減退對比對比不同年齡組垂體功能減退患者發(fā)生率的特點,在垂體功能減退患者中,兒童組出現全垂體功能低下的比例明顯高于成人組(P=0.028)。各功能軸對比,兒童組GH軸功能減退頻率與成人組間有明顯統(tǒng)計學差異(P0.05),而其他功能軸對比無明顯統(tǒng)計學差異(P0.05)。1.3按不同腫瘤最大徑分組,對比各組間垂體功能軸減退數量和各軸激素不足發(fā)生率。除GH軸外,其余各軸功能障礙發(fā)生率不具有統(tǒng)計學差異(P0.05),在垂體功能減退患者中,各組間全垂體功能減退數量差異有統(tǒng)計學意義(P0.05)。1.4對比不同外科分型垂體功能減退發(fā)生率的特點,出現垂體功能減退患者的GH軸、性腺軸、甲狀腺軸和皮質醇軸差異具有統(tǒng)計學差異(P0.05)。在垂體功能減退患者中,全垂體功能減退發(fā)生率Q型T型S型,差異具有統(tǒng)計學差異(P0.05)。1.5對比不同年齡組外科分型分布,不同年齡組Q型及S型差異具有統(tǒng)計學差異(P0.05),兒童組Q型顱咽管瘤發(fā)生率明顯高于成人組；而兩者之間T型無統(tǒng)計學差異(P0.05)。2.無功能性垂體腺瘤垂體功能減退的特點2.1本研究共納入231例在我科初次診療的無功能性垂體腺瘤患者,其中190例(82.3%)出現垂體功能減退,41例患者垂體功能正常。兩組間年齡,腫瘤大小差異無統(tǒng)計學意義(P0.05)：性別構成和腫瘤大小分組構成亦無統(tǒng)計學差異(P0.05)。2.2無功能性垂體腺瘤按不同腫瘤最大徑分,各組間垂體功能減退的發(fā)生率,發(fā)生減退功能軸的數量及各軸功能障礙發(fā)生率均無統(tǒng)計學差異(P0.05)3.無功能性垂體腺瘤和鞍膈下型顱咽管瘤垂體功能減退的對比對比無功能性垂體腺瘤和鞍膈下型顱咽管瘤的一般情況,其中無功能性垂體腺瘤垂體功能減退發(fā)生率為82.3%,鞍膈下型顱咽管瘤為94.6%。兩組間性別構成構成亦無統(tǒng)計學差異(P0.05)。兩組間腫瘤大小分組構成和垂體功能減退發(fā)生頻率有統(tǒng)計學差異(P0.05)。4.炎性因子在腫瘤中的表達4.1對比25例無功能性垂體腺瘤患者腫瘤標本,10例顱咽管瘤患者標本臨床情況。兩組間腫瘤大小、性別構成無明顯差異無明顯差異(P0.05)：年齡差異具有統(tǒng)計學意義(P0.05)。對比兩組垂體功能減退發(fā)生率,無功能性垂體腺瘤為64%,顱咽管瘤為100%,具有統(tǒng)計學差異(P0.05),顱咽管瘤患者垂體功能減退發(fā)生率明顯高于無功能性垂體腺瘤患者。兩組垂體功能減退程度無統(tǒng)計學差異(P0.05)。4.2對比10種炎癥因子在顱咽管瘤和無功能性垂體腺瘤腫瘤組織炎癥因子的表達。兩組間有明顯統(tǒng)計學差異(P0.05)的是TNF.α、IL-1α、IL-6、IL-8和MCP-1,這些因子在顱咽管瘤樣本中表達均高于無功能性垂體腺瘤。其它5個因子在兩組間表達無明顯統(tǒng)計學差異(P0.05)。結論1.依據外科學分型,術前顱咽管瘤垂體功能減退發(fā)生率的特點為Q型)T型S型。2.在顱咽管瘤和無功能性垂體腺瘤中,腫瘤大小不能用來推測術前患者激素缺乏的發(fā)生情況。在顱咽管瘤患者中,腫瘤大小可能與術前垂體功能減退發(fā)生程度有關。3.顱咽管瘤患者中,兒童組術前垂體功能減退發(fā)生率高于成年組患者,且鞍膈下型顱咽管瘤更常見于兒童4.鞍膈下型顱咽管瘤垂體功能減退發(fā)生率高于無功能性垂體腺瘤垂體功能減退發(fā)生率高。5.炎性反應可能是造成顱咽管瘤患者垂體功能減退發(fā)生的原因之一。6.TNF-α、IL-1α、IL-6、IL-8和MCP-1在顱咽管瘤腫瘤組織標本中明顯高于無功能性垂體腺瘤。
【關鍵詞】：垂體功能減退 顱咽管瘤 鞍膈下型顱咽管瘤 無功能性垂體腺瘤 炎性反應 炎性因子
【學位授予單位】：南方醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R736.4
【目錄】：

• 摘要3-10
• ABSTRACT10-21
• 前言21-27
• 資料與方法27-37
• 1. 臨床資料27-28
• 2. 實驗資料28-37
• 結果37-51
• 1. 顱咽管瘤垂體功能減退的特點37-42
• 2. 無功能性垂體腺瘤垂體功能減退的特點42-45
• 3. 無功能性垂體腺瘤和鞍膈下型(Q型)顱咽管瘤垂體功能減退的對比45-48
• 4. 炎癥因子在腫瘤中的表達48-51
• 討論51-65
• 總結65-66
• 參考文獻66-73
• 攻讀學位期間發(fā)表的文章73-74
• 致謝74-75

【共引文獻】

中國博士學位論文全文數據庫 前2條

1 蔡鋒;TGFβ1/Smad-SDF-1α/CXCR4在成纖維細胞—垂體腺瘤細胞相互作用中的機制研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學院;2013年

2 焦永輝;STAT3及其靶基因PTTG在垂體腺瘤組織中的表達及意義[D];北京協(xié)和醫(yī)學院;2015年

中國碩士學位論文全文數據庫 前3條

1 李彪;垂體腺瘤術前、術后激素水平變化的相關研究[D];福建醫(yī)科大學;2014年

2 張偉;內鏡經鼻蝶垂體瘤切除術后患者視野的恢復及影響因素[D];新疆醫(yī)科大學;2014年

3 林晨紅;成人生長激素缺乏癥生長激素替代治療的腫瘤發(fā)生風險Meta分析[D];浙江大學;2015年

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本文編號：1122220