發(fā)布時(shí)間：2017-10-29 20:27

  本文關(guān)鍵詞：KLF4在乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌組織中的表達(dá)及預(yù)后意義

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【摘要】：目的:乳腺癌是全世界女性最常見的惡性腫瘤。雖然我國(guó)女性乳腺癌發(fā)病率低于全球水平,但發(fā)病率逐年迅猛增長(zhǎng)。有報(bào)告指出,我國(guó)每年有將近21萬(wàn)女性確診為乳腺癌,乳腺癌發(fā)病率位居我國(guó)女性惡性腫瘤第一位。我國(guó)女性每年因乳腺癌死亡人數(shù)約4.5萬(wàn),位列我國(guó)女性惡性腫瘤死亡原因第六位。臨床上,乳腺癌患者的死亡90%是由于其復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移引起的。迄今人們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到,腫瘤的發(fā)生是由于多個(gè)癌基因的激活和抑癌基因的失活為基礎(chǔ)的多因素作用、多基因參與、多階段變化累積起來的復(fù)雜疾病。癌基因和抑癌基因通過調(diào)節(jié)不同下游靶基因在細(xì)胞生長(zhǎng)、死亡及代謝等重要過程中發(fā)揮作用,這些基因一旦發(fā)生異常,就會(huì)影響信號(hào)通路網(wǎng)絡(luò),擾亂細(xì)胞生長(zhǎng)、死亡及代謝等進(jìn)程,導(dǎo)致細(xì)胞癌變。因此,尋找腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中的基因分子靶標(biāo)成為近年來腫瘤防治研究的熱點(diǎn)。Krüppel樣因子4(KLF4)是一種可以調(diào)控包括細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、分化以及凋亡在內(nèi)等多種重要生理過程的鋅指轉(zhuǎn)錄因子。除了在正常細(xì)胞和組織中發(fā)揮這些重要功能外,KLF4在大部分惡性腫瘤中還發(fā)揮著癌基因或抑癌基因的雙重調(diào)節(jié)作用。已有一些研究證實(shí),在人類實(shí)體腫瘤中,KLF4的表達(dá)與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后有著顯著相關(guān)性。然而,KLF4在乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌中究竟扮演何種角色目前尚無定論。為此,本研究通過免疫組化Max Vision~（TM）一步法檢測(cè)原發(fā)性乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌組織及正常乳腺導(dǎo)管上皮組織中KLF4的表達(dá)情況,進(jìn)一步探討KLF4與乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌患者臨床病理特點(diǎn)及預(yù)后之間的關(guān)系,以期為乳腺癌的治療提供新的治療靶點(diǎn)。方法:1隨機(jī)連續(xù)收集河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院乳腺中心2008年手術(shù)切除的原發(fā)性乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌石蠟包埋組織126例(均有完整隨訪和臨床病理資料)作為研究對(duì)象,以手術(shù)切除病理證實(shí)的正常乳腺導(dǎo)管上皮組織10例為對(duì)照組。隨后于我院病理科采用免疫組化Max Vision~（TM）一步法檢測(cè)所有患者病理組織的KLF4表達(dá)情況,并按照最新標(biāo)準(zhǔn)復(fù)診原有病理切片。2比較乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌組織和正常乳腺導(dǎo)管上皮組織兩組間KLF4的表達(dá)情況。結(jié)合患者年齡、術(shù)后的腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、病理分期、組織學(xué)分級(jí)、是否有脈管瘤栓、乳腺癌分子分型、ER、PR、HER-2、Ki-67的表達(dá)情況以及DFS、OS,有無不良事件的發(fā)生、患者現(xiàn)存狀況等隨訪結(jié)果共同探討KLF4的表達(dá)與乳腺癌臨床病理特征及預(yù)后的關(guān)系。3應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。免疫組化結(jié)果采用卡方檢驗(yàn)及Spearman相關(guān)性檢驗(yàn)。Kaplan-Meier生存曲線進(jìn)行單因素生存分析,并采用COX回歸模型進(jìn)行多因素生存分析。以P0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果:1在126例乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌組織標(biāo)本中,KLF4低表達(dá)或不表達(dá)者共65例,高表達(dá)者共61例。在10例正常乳腺導(dǎo)管上皮組織中,KLF4低表達(dá)或不表達(dá)者共1例,高表達(dá)者共9例。KLF4在乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌組織中的低表達(dá)率高于正常乳腺導(dǎo)管上皮組織中的低表達(dá)率(51.6%vs10%),χ~2=4.848,P=0.028,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2根據(jù)術(shù)后病理標(biāo)本的腫瘤大小,將126例患者分為≤2cm組,共59例,其中KLF4低表達(dá)者24例(24/59,40.68%);2cm且≤5cm組,共62例,KLF4低表達(dá)者37例(37/62,59.68%);5cm組,共5例,KLF4低表達(dá)者4例(4/5,80%)。三組比較χ~2=6.053,P=0.048,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。KLF4的表達(dá)與原發(fā)腫瘤大小呈負(fù)相關(guān)。3根據(jù)術(shù)后石蠟標(biāo)本淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù),將126例患者分為N0(無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)組,共80例;N1(淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1~3枚)組,共29例;N2(淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移4~9枚)組,共10例;N3(淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移≥10枚)組,共7例。四組的KLF4低表達(dá)率分別是36.3%,75.9%,80%,87.5%。四組比較χ~2=20.874,P0.001,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。KLF4的表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)呈負(fù)相關(guān)。4根據(jù)術(shù)后TNM臨床分期,將126例乳腺癌分為Ⅰ期患者39例(30.9%),Ⅱ期患者49例(38.9%),Ⅲ期患者38例(30.2%)。三組間KLF4的表達(dá)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,χ~2=43.298,P0.001。KLF4的表達(dá)水平與臨床分期呈負(fù)相關(guān)。5根據(jù)病理診斷中的脈管瘤栓情況,將126例患者分為可見脈管瘤栓組,共51例;未見脈管瘤栓組,共75例,分析兩組間KLF4的表達(dá)情況,χ~2=5.251,P=0.029,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。6將126例患者根據(jù)其ER表達(dá)情況分為ER(+)組,共89例,其中KLF4低表達(dá)者52例;ER(-)組,共37例,其中KLF4低表達(dá)者13例,兩組間KLF4低表達(dá)率分別是58.4%(52/89),35.1%(13/37),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,χ~2=4.783,P=0.021。7根據(jù)患者在隨訪過程中是否發(fā)生過復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移等不良事件的情況將126例乳腺癌患者分為未發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組,共85例;發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組,共41例。兩組間KLF4的表達(dá)情況差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,χ~2=14.043,P0.001。8按照隨訪終點(diǎn)患者的存活情況將患者分為存活組和死亡組,兩組KLF4的低表達(dá)率分別為44.3%和75.9%,χ~2=8.888,P=0.003,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。9 KLF4在不同分子分型乳腺癌中的表達(dá)無明顯差異,KLF4的表達(dá)與患者年齡、組織學(xué)分級(jí)及PR、HER-2、Ki-67的表達(dá)無關(guān)(P0.05)。10 KLF4高表達(dá)組五年生存率高于KLF4低表達(dá)組五年生存率(90.2%,76.9%),χ~2=3.972,P=0.046,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示KLF4低表達(dá)預(yù)后不良。Kaplan-Meier法單因素分析結(jié)果顯示,KLF4表達(dá)與乳腺癌患者的DFS(P=0.002)及OS(P=0.003)均有關(guān),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。KLF4高表達(dá)組患者生存期明顯高于低表達(dá)者。11將單因素分析得到的對(duì)乳腺癌患者生存期有影響的因素納入COX多因素分析,發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)(P=0.004)是影響乳腺癌患者DFS的有意義的預(yù)后獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素,對(duì)預(yù)后的相對(duì)危險(xiǎn)度為1.569。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)(P=0.001)和是否發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移(P=0.007)則是兩個(gè)影響乳腺癌患者OS的有意義的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素,對(duì)預(yù)后的相對(duì)危險(xiǎn)度為分別為1.698和526.870。結(jié)論:1 KLF4在乳腺癌中的表達(dá)較乳腺正常導(dǎo)管上皮組織降低,提示KLF4可能是潛在的抑癌基因。2 KLF4在較大直徑的腫瘤、較多的腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、較高的TNM臨床分期、存在脈管瘤栓、ER(-)、發(fā)生過復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移等不良事件的乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌組織中均表達(dá)降低,提示KLF4的表達(dá)與乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌的腫瘤惡性程度呈負(fù)相關(guān)。3 KLF4的表達(dá)與乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌患者DFS及OS呈負(fù)相關(guān),提示KLF4低表達(dá)與乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌的預(yù)后不良有關(guān),但其不能作為影響乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌患者預(yù)后的獨(dú)立因素。
【關(guān)鍵詞】：乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌 KLF4 抑癌基因 臨床病理特征 預(yù)后
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R737.9
【目錄】：

• 中文摘要4-8
• 英文摘要8-13
• 英文縮寫13-14
• 前言14-16
• 材料與方法16-20
• 結(jié)果20-25
• 附圖25-29
• 附表29-33
• 討論33-37
• 結(jié)論37-38
• 參考文獻(xiàn)38-41
• 綜述 Krüppel樣因子4在惡性腫瘤中的研究進(jìn)展41-55
• 參考文獻(xiàn)51-55
• 致謝55-56
• 個(gè)人簡(jiǎn)歷56

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本文編號(hào)：1114563