本文關鍵詞：KLF4在乳腺浸潤性導管癌組織中的表達及預后意義

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【摘要】：目的:乳腺癌是全世界女性最常見的惡性腫瘤。雖然我國女性乳腺癌發(fā)病率低于全球水平,但發(fā)病率逐年迅猛增長。有報告指出,我國每年有將近21萬女性確診為乳腺癌,乳腺癌發(fā)病率位居我國女性惡性腫瘤第一位。我國女性每年因乳腺癌死亡人數約4.5萬,位列我國女性惡性腫瘤死亡原因第六位。臨床上,乳腺癌患者的死亡90%是由于其復發(fā)轉移引起的。迄今人們已經認識到,腫瘤的發(fā)生是由于多個癌基因的激活和抑癌基因的失活為基礎的多因素作用、多基因參與、多階段變化累積起來的復雜疾病。癌基因和抑癌基因通過調節(jié)不同下游靶基因在細胞生長、死亡及代謝等重要過程中發(fā)揮作用,這些基因一旦發(fā)生異常,就會影響信號通路網絡,擾亂細胞生長、死亡及代謝等進程,導致細胞癌變。因此,尋找腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中的基因分子靶標成為近年來腫瘤防治研究的熱點。Krüppel樣因子4(KLF4)是一種可以調控包括細胞的生長、增殖、分化以及凋亡在內等多種重要生理過程的鋅指轉錄因子。除了在正常細胞和組織中發(fā)揮這些重要功能外,KLF4在大部分惡性腫瘤中還發(fā)揮著癌基因或抑癌基因的雙重調節(jié)作用。已有一些研究證實,在人類實體腫瘤中,KLF4的表達與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、預后有著顯著相關性。然而,KLF4在乳腺浸潤性導管癌中究竟扮演何種角色目前尚無定論。為此,本研究通過免疫組化Max Vision~（TM）一步法檢測原發(fā)性乳腺浸潤性導管癌組織及正常乳腺導管上皮組織中KLF4的表達情況,進一步探討KLF4與乳腺浸潤性導管癌患者臨床病理特點及預后之間的關系,以期為乳腺癌的治療提供新的治療靶點。方法:1隨機連續(xù)收集河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院乳腺中心2008年手術切除的原發(fā)性乳腺浸潤性導管癌石蠟包埋組織126例(均有完整隨訪和臨床病理資料)作為研究對象,以手術切除病理證實的正常乳腺導管上皮組織10例為對照組。隨后于我院病理科采用免疫組化Max Vision~（TM）一步法檢測所有患者病理組織的KLF4表達情況,并按照最新標準復診原有病理切片。2比較乳腺浸潤性導管癌組織和正常乳腺導管上皮組織兩組間KLF4的表達情況。結合患者年齡、術后的腫瘤大小、淋巴結轉移情況、病理分期、組織學分級、是否有脈管瘤栓、乳腺癌分子分型、ER、PR、HER-2、Ki-67的表達情況以及DFS、OS,有無不良事件的發(fā)生、患者現(xiàn)存狀況等隨訪結果共同探討KLF4的表達與乳腺癌臨床病理特征及預后的關系。3應用SPSS19.0統(tǒng)計軟件進行數據分析。免疫組化結果采用卡方檢驗及Spearman相關性檢驗。Kaplan-Meier生存曲線進行單因素生存分析,并采用COX回歸模型進行多因素生存分析。以P0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。結果:1在126例乳腺浸潤性導管癌組織標本中,KLF4低表達或不表達者共65例,高表達者共61例。在10例正常乳腺導管上皮組織中,KLF4低表達或不表達者共1例,高表達者共9例。KLF4在乳腺浸潤性導管癌組織中的低表達率高于正常乳腺導管上皮組織中的低表達率(51.6%vs10%),χ~2=4.848,P=0.028,差異有統(tǒng)計學意義。2根據術后病理標本的腫瘤大小,將126例患者分為≤2cm組,共59例,其中KLF4低表達者24例(24/59,40.68%);2cm且≤5cm組,共62例,KLF4低表達者37例(37/62,59.68%);5cm組,共5例,KLF4低表達者4例(4/5,80%)。三組比較χ~2=6.053,P=0.048,差異有統(tǒng)計學意義。KLF4的表達與原發(fā)腫瘤大小呈負相關。3根據術后石蠟標本淋巴結轉移個數,將126例患者分為N0(無淋巴結轉移)組,共80例;N1(淋巴結轉移1~3枚)組,共29例;N2(淋巴結轉移4~9枚)組,共10例;N3(淋巴結轉移≥10枚)組,共7例。四組的KLF4低表達率分別是36.3%,75.9%,80%,87.5%。四組比較χ~2=20.874,P0.001,差異有統(tǒng)計學意義。KLF4的表達與淋巴結轉移個數呈負相關。4根據術后TNM臨床分期,將126例乳腺癌分為Ⅰ期患者39例(30.9%),Ⅱ期患者49例(38.9%),Ⅲ期患者38例(30.2%)。三組間KLF4的表達差異有統(tǒng)計學意義,χ~2=43.298,P0.001。KLF4的表達水平與臨床分期呈負相關。5根據病理診斷中的脈管瘤栓情況,將126例患者分為可見脈管瘤栓組,共51例;未見脈管瘤栓組,共75例,分析兩組間KLF4的表達情況,χ~2=5.251,P=0.029,差異有統(tǒng)計學意義。6將126例患者根據其ER表達情況分為ER(+)組,共89例,其中KLF4低表達者52例;ER(-)組,共37例,其中KLF4低表達者13例,兩組間KLF4低表達率分別是58.4%(52/89),35.1%(13/37),差異有統(tǒng)計學意義,χ~2=4.783,P=0.021。7根據患者在隨訪過程中是否發(fā)生過復發(fā)轉移等不良事件的情況將126例乳腺癌患者分為未發(fā)生復發(fā)轉移組,共85例;發(fā)生復發(fā)轉移組,共41例。兩組間KLF4的表達情況差異具有統(tǒng)計學意義,χ~2=14.043,P0.001。8按照隨訪終點患者的存活情況將患者分為存活組和死亡組,兩組KLF4的低表達率分別為44.3%和75.9%,χ~2=8.888,P=0.003,差異有統(tǒng)計學意義。9 KLF4在不同分子分型乳腺癌中的表達無明顯差異,KLF4的表達與患者年齡、組織學分級及PR、HER-2、Ki-67的表達無關(P0.05)。10 KLF4高表達組五年生存率高于KLF4低表達組五年生存率(90.2%,76.9%),χ~2=3.972,P=0.046,差異有統(tǒng)計學意義。提示KLF4低表達預后不良。Kaplan-Meier法單因素分析結果顯示,KLF4表達與乳腺癌患者的DFS(P=0.002)及OS(P=0.003)均有關,差異具有統(tǒng)計學意義。KLF4高表達組患者生存期明顯高于低表達者。11將單因素分析得到的對乳腺癌患者生存期有影響的因素納入COX多因素分析,發(fā)現(xiàn)淋巴結轉移個數(P=0.004)是影響乳腺癌患者DFS的有意義的預后獨立風險因素,對預后的相對危險度為1.569。淋巴結轉移個數(P=0.001)和是否發(fā)生復發(fā)轉移(P=0.007)則是兩個影響乳腺癌患者OS的有意義的獨立風險因素,對預后的相對危險度為分別為1.698和526.870。結論:1 KLF4在乳腺癌中的表達較乳腺正常導管上皮組織降低,提示KLF4可能是潛在的抑癌基因。2 KLF4在較大直徑的腫瘤、較多的腋窩淋巴結轉移、較高的TNM臨床分期、存在脈管瘤栓、ER(-)、發(fā)生過復發(fā)轉移等不良事件的乳腺浸潤性導管癌組織中均表達降低,提示KLF4的表達與乳腺浸潤性導管癌的腫瘤惡性程度呈負相關。3 KLF4的表達與乳腺浸潤性導管癌患者DFS及OS呈負相關,提示KLF4低表達與乳腺浸潤性導管癌的預后不良有關,但其不能作為影響乳腺浸潤性導管癌患者預后的獨立因素。
【關鍵詞】：乳腺浸潤性導管癌 KLF4 抑癌基因 臨床病理特征 預后
【學位授予單位】：河北醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R737.9
【目錄】：

• 中文摘要4-8
• 英文摘要8-13
• 英文縮寫13-14
• 前言14-16
• 材料與方法16-20
• 結果20-25
• 附圖25-29
• 附表29-33
• 討論33-37
• 結論37-38
• 參考文獻38-41
• 綜述 Krüppel樣因子4在惡性腫瘤中的研究進展41-55
• 參考文獻51-55
• 致謝55-56
• 個人簡歷56

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本文編號：1114563