本文關(guān)鍵詞：KDR基因多態(tài)性與TACE治療肝細(xì)胞癌預(yù)后的關(guān)系

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【摘要】：背景和目的肝癌(Liver Cancer)是威脅人類(lèi)生命健康的常見(jiàn)惡性腫瘤。2012年,全世界約有782500例新發(fā)肝癌、745500例肝癌死亡病例,而僅在中國(guó)地區(qū),新發(fā)病例及死亡病人就占了其中50%,并且發(fā)病率、死亡率仍然逐年上升。肝細(xì)胞癌(HepatocellularCarcinoma, HCC)占肝癌約80-90%。新生血管、淋巴管參與腫瘤生長(zhǎng),肝細(xì)胞癌是一種富血供的惡性腫瘤,約90%的肝細(xì)胞癌由肝動(dòng)脈供血,血管生成在肝細(xì)胞癌的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor)及其特異性酪氨酸激酶受體是最重要的血管內(nèi)皮細(xì)胞調(diào)節(jié)因子之一。KDR (kinase insert domain receptor,激酶插入?yún)^(qū)受體)是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子最重要的酪氨酸激酶受體,編碼KDR蛋白的KDR基因位于第4號(hào)染色體q11-q12, KDR主要生物學(xué)作用有：1、調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞增殖,2、調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞的遷移,3、調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞存活,4、調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞通透性。單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms, SNP)作為新一代的遺傳標(biāo)記物,是指在DNA分子水平上由單個(gè)核苷酸的變異所引起的DNA序列多態(tài)性,SNP分布廣泛,在人群中的發(fā)生頻率大于1%,通常只有兩種等位型,而且具有穩(wěn)定的遺傳特性,可以通過(guò)多種途徑影響基因功能,為疾病發(fā)生提供遺傳性病因。大量流行病學(xué)研究表明,遺傳因素在肝細(xì)胞癌發(fā)病中亦起重要作用。目前有關(guān)肝細(xì)胞癌SNP的研究主要集中在易感性方面,關(guān)于KDR基因多態(tài)性與肝細(xì)胞癌治療療效、預(yù)后相關(guān)性的研究較少,本課題擬在前期工作的基礎(chǔ)上,結(jié)合局部治療在肝細(xì)胞癌治療中的地位及目前遇到的問(wèn)題,從基因分子水平上分析肝細(xì)胞癌的異質(zhì)性,深入了解KDR基因多態(tài)性與肝細(xì)胞癌療效的關(guān)系,尋找有意義的遺傳標(biāo)記物,為肝細(xì)胞癌的個(gè)體化治療提供依據(jù)。材料與方法篩選2011年-2013年在廣東省人民醫(yī)院介入治療科收治的肝細(xì)胞癌患者,要求入組患者符合肝細(xì)胞癌的臨床診斷或病理診斷,就診時(shí)一線接受經(jīng)皮肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療。所有患者在接受治療前留取外周靜脈血,使用EDTA抗凝管保存血液標(biāo)本于-80℃,利用QIAamp DNA Blood mini kits (DNA提取試劑盒)提取人類(lèi)基因組DNA,并用分光光度法檢測(cè)DNA質(zhì)量。肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)采用seldinger技術(shù),數(shù)字減影血管造影(digital substraction angiography,DSA)下使用微導(dǎo)管超選擇至腫瘤供血?jiǎng)用},注入化療藥和碘化油的乳化劑,碘油栓塞后再予栓塞供血?jiǎng)用}。人類(lèi)基因組單體型圖計(jì)劃(hapmap project)研究中構(gòu)建了人類(lèi)DNA序列中常見(jiàn)的多態(tài)位點(diǎn)模式,運(yùn)用單體型分型的方法可以找出約50萬(wàn)個(gè)標(biāo)簽SNPs (tagger SNPs)來(lái)代表整個(gè)基因圖譜之中的SNP集合。我們?cè)趪?guó)際人類(lèi)基因組單體型圖計(jì)劃提供的SNP公共數(shù)據(jù)庫(kù)中選取了KDR基因13個(gè)SNP位點(diǎn)。最后參考SNP位點(diǎn)所在的位置及國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道,再選取4個(gè)非同義突變位點(diǎn)(rs2305948, rs1870377, rs34231037和rs34038364),以及一個(gè)功能性位點(diǎn)rs2071559,采用高通量MassARRAY時(shí)間飛行質(zhì)譜生物芯片系統(tǒng)檢測(cè)入組患者KDR基因位點(diǎn)的單核苷酸多態(tài)性。統(tǒng)計(jì)患者的基線人口學(xué)及臨床病理資料,使用修訂版實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(modified response evaluation criterion in solid tumors,mRECIST)評(píng)價(jià)患者行TACE術(shù)后的療效,將CR+PR+SD的患者定義為疾病控制組,PD的患者定義為疾病進(jìn)展組。定義無(wú)進(jìn)展生存期(progressionfree survival, PFS)為首次治療之日到首次記錄到腫瘤進(jìn)展(PD)或因任何原因死亡,以先出現(xiàn)者為準(zhǔn)。統(tǒng)計(jì)分析比較疾病控制組和疾病進(jìn)展組兩組間基本臨床資料的差異,分析KDR基因位點(diǎn)多態(tài)性基因型頻率分布,計(jì)算不同基因型肝細(xì)胞癌疾病進(jìn)展的相對(duì)危險(xiǎn)度。采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,計(jì)數(shù)資料以率比較,組間比較用Pearson's x2檢驗(yàn)；兩組間用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較或非參數(shù)秩和檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier法進(jìn)行兩組間的生存分析,用log-rank方法進(jìn)行組間生存率比較；采用非條件logistic回歸分析計(jì)算不同基因型頻率與所研究人群肝細(xì)胞癌疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn),以?xún)?yōu)勢(shì)比(odds ratio, OR)及95%可信區(qū)間(confidence intervals, CIs)表示相對(duì)危險(xiǎn)度,分析肝細(xì)胞癌和基因型的相關(guān)性。所有統(tǒng)計(jì)均為雙側(cè)檢測(cè),P0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果對(duì)所有獲得滿意基因分型的患者進(jìn)行相關(guān)人口學(xué)特征及臨床指標(biāo)統(tǒng)計(jì)分析,一共192例患者,其中159例(82.8%)為男性,33例(17.2%)為女性。乙型病毒性肝炎HBV表面抗原陽(yáng)性的患者有152例(79.2%),沒(méi)有HCV陽(yáng)性病人；所有HBsAg (+)且乙肝病毒拷貝數(shù)500拷貝/m1的患者均使用抗乙肝藥物,如拉米夫定,恩替卡韋,替米夫定等,單藥或聯(lián)合用藥。病人中位年齡為53歲,50歲以上的患者有126位。肝硬化患者98例(51.0%)�；�水平AFP高于400ng/ml的有124例(64.5%),低于400 ng/m1的有68例(35.4%)。原發(fā)腫瘤大小范圍為直徑3.4-13cm,平均直徑為6.8cm,其中腫瘤直徑大于5cm的有146例(76.0%),小于5cm的有46例(24.0%)。癌腫病灶數(shù)目為1-8個(gè),中位數(shù)為2個(gè),57.8%患者病灶數(shù)≥2。肝功能按照child-pugh分級(jí),A級(jí)的有138例(71.8%),B級(jí)的有54例(28.1%),B級(jí)的患者中42例為7分,12例為8分,無(wú)9分或者肝功能C級(jí)的患者。腫瘤侵犯門(mén)靜脈的患者61例(31.8%),無(wú)血管侵犯的患者131例(68.2%)。BCLC分期：110例(57.3%)患者為B期,82例(42.7%)患者為C期。對(duì)患者進(jìn)行療效評(píng)價(jià),其中CR者0例,PR和SD分別為42和36例,PD者114例。疾病控制組與疾病進(jìn)展組中患者年齡(50歲vs≥50歲)、性別、腫瘤數(shù)目(1個(gè)vs≥2個(gè))、AFP水平(400ng/ml vs ≥400ng/ml)、有無(wú)肝硬化、有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的分布相似,P0.05。疾病控制組與疾病進(jìn)展組中患者的腫瘤分期、腫瘤直徑和有無(wú)門(mén)靜脈癌栓的分布有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,P0.05。BCLCB期患者在疾病控制組和進(jìn)展組中的數(shù)目分別為56和54個(gè),BCLCC期患者在疾病控制組和進(jìn)展組中的數(shù)目分別為22和60個(gè),分布有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(卡方值＝11.2,P＝-0.001)。腫瘤直徑5 cm的患者在疾病控制組和進(jìn)展組中的數(shù)目分別為49和97個(gè),腫瘤直徑≤5 cm的患者在疾病控制組和進(jìn)展組中的數(shù)目分別為29和17個(gè),分布有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(卡方值=12.6,P=0.001)。門(mén)靜脈侵犯患者疾病控制組和進(jìn)展組中的數(shù)目分別為33和28個(gè),無(wú)門(mén)靜脈侵犯患者在疾病控制組和進(jìn)展組中的數(shù)目分別為45和86個(gè),分布有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(卡方值＝6.728,P=0.009)。年齡、性別、AFP、腫瘤數(shù)目、肝功能與PFS無(wú)關(guān)(P0.05),腫瘤BCLC分期、腫瘤大小、門(mén)靜脈侵犯與PFS有關(guān)(P0.05)。腫瘤直徑5cm較腫瘤直徑5cm的患者PFS長(zhǎng)(18個(gè)月vs 11.5個(gè)月,P0.001)。無(wú)門(mén)靜脈癌栓的患者較腫瘤侵犯門(mén)靜脈的患者PFS長(zhǎng)(13個(gè)月vs 10個(gè)月,P0.001)。腫瘤分期為B期的患者較腫瘤分期為C期的患者PFS長(zhǎng)(13.5個(gè)月vs 11個(gè)月,P=0.011)。經(jīng)卡方檢驗(yàn)得出基因型頻率分布符合哈迪溫伯格遺傳平衡定量,P值均大于0.05,說(shuō)明樣本具有一定的人群代表性。KDR基因rs2071559位點(diǎn)檢測(cè)到CC、TT和CT三種基因型。CC基因型在疾病控制組和進(jìn)展組中的分布頻率分別為32.0%和27.2%；TT基因型在疾病控制組和進(jìn)展組中的分布頻率分別為26.9%和46.5%；CT基因型在疾病控制組和進(jìn)展組中的分布頻率分別為41.0%和26.3%(卡方值=8.079,P＝0.018)。KDR基因rs1870377位點(diǎn)檢測(cè)到TT、TA和AA三種基因型。TT基因型在疾病控制組和進(jìn)展組中的分布頻率分別為20.5%和36.0%；TA基因型在疾病控制組和進(jìn)展組中的分布頻率分別為34.6%和36.0%；AA基因型在疾病控制組和進(jìn)展組中的分布頻率分別為44.9%和28.1%。三種基因型在疾病控制組與進(jìn)展組間分布頻率比較具有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(卡方值=7.495,P＝0.024)。其余SNPs位點(diǎn)各基因型在疾病控制組與進(jìn)展組間分布頻率均相當(dāng),P值未見(jiàn)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。rs2071559、rs1870377兩個(gè)位點(diǎn)的各基因型與基線水平的腫瘤大小、是否有門(mén)靜脈侵犯、腫瘤分期均無(wú)明顯相關(guān)性。采用log-rank方法檢驗(yàn)患者各位點(diǎn)不同基因型間PFS的關(guān)系,rs2071559位點(diǎn)CC基因型和CT+TT基因型的中位PFS分別為15.0月和13.0月,P=0.006。rs1870377位點(diǎn)AA基因型和TT+TA基因型的中位PFS分別為15.0月和11.5月,P=0.001。其余SNP位點(diǎn)不同基因型的PFS比較無(wú)顯著差異。非條件Logistic回歸分析顯示,KDR基因rs2071559位點(diǎn)CC基因型是肝細(xì)胞癌疾病進(jìn)展的保護(hù)因素,攜帶CC基因型的患者其疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)較攜帶另外兩種基因型的患者低(OR=0.347,95% CI=0.136-0.875, P=0.028)。KDR基因rsl870377位點(diǎn)AA基因型是肝細(xì)胞癌疾病進(jìn)展的保護(hù)因素,攜帶AA基因型的患者其疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)較攜帶另外兩種基因型的患者低(OR=0.131,95% CI=0.032-0.451, P=0.034).其余SNP位點(diǎn)與肝細(xì)胞癌疾病控制或疾病進(jìn)展之間均未發(fā)現(xiàn)顯著相關(guān)。納入可能的混雜因素進(jìn)行多因素logistic回歸分析,結(jié)果示：巴塞羅那分期和位點(diǎn)是影響肝細(xì)胞癌預(yù)后的重要因素,巴塞羅那B期和rs2071559位點(diǎn)攜帶CC基因型的患者發(fā)生疾病進(jìn)展的比率較低(OR=0.133,95% CI=0.021-0.513, P= 0.025; OR=0.415,95% CI= 0.218-0.677, P= 0.031).結(jié)論KDR基因rs2071559位點(diǎn)多態(tài)性和肝細(xì)胞癌患者接受肝動(dòng)脈化療栓塞的臨床療效有關(guān)。
【關(guān)鍵詞】：肝細(xì)胞癌 基因多態(tài)性 肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù) KDR預(yù)后
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類(lèi)號(hào)】：R735.7
【目錄】：

• 摘要3-8
• ABSTRACT8-15
• 第一章 前言15-18
• 第二章 材料與方法18-35
• 第一節(jié) 臨床資料18-24
• 第二節(jié) VEGRF-2基因候選多態(tài)位點(diǎn)的檢測(cè)24-33
• 第三節(jié) 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法33-35
• 第三章 結(jié)果35-52
• 第一節(jié) 研究人群的人口學(xué)資料和臨床基本資料35-36
• 第二節(jié) 臨床病理特征與預(yù)后的關(guān)系36-42
• 第三節(jié) 基因分型結(jié)果42-46
• 第四節(jié) rs2071559、rs1870377與肝細(xì)胞癌主要臨床病理參數(shù)的關(guān)系46-48
• 第五節(jié) 各基因SNP位點(diǎn)與肝細(xì)胞癌TACE療效的關(guān)聯(lián)分析48-52
• 第四章 討論52-62
• References62-65
• 中英文縮寫(xiě)詞65-66
• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表成果66-67
• 附錄67-69
• 致謝69-70

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2 曾昭沖;肝細(xì)胞癌放射治療—實(shí)驗(yàn)室研究及臨床實(shí)踐[D];復(fù)旦大學(xué);2005年

3 黃新輝;巨大肝細(xì)胞癌根治術(shù)后近期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的臨床與相關(guān)蛋白組學(xué)初步研究[D];福建醫(yī)科大學(xué);2013年

4 余微波;染色體6q25.1區(qū)域單核苷酸多態(tài)與肝細(xì)胞癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后的關(guān)聯(lián)研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2014年

5 劉安文;MAP4K4在原發(fā)性肝細(xì)胞癌中的表達(dá)及生物學(xué)意義[D];南昌大學(xué);2009年

6 杜國(guó)清;乙肝病毒和丙肝病毒在啟東肝細(xì)胞癌發(fā)生中的作用[D];中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué);1996年

7 齊魯楠;廣西壯族自治區(qū)乙肝病毒/黃曲霉毒素雙暴露肝細(xì)胞癌分子生物學(xué)行為的研究[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2012年

8 袁寶珠;黃曲霉毒素B_1致肝細(xì)胞癌發(fā)生的分子機(jī)制研究[D];中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué);1994年

9 喬兵兵;肝細(xì)胞癌分子標(biāo)志物的篩選及其生物學(xué)功能研究[D];中南大學(xué);2012年

10 張猛;NuSAP1在肝細(xì)胞癌中的表達(dá)及其與肝細(xì)胞癌復(fù)發(fā)的關(guān)系[D];南方醫(yī)科大學(xué);2013年

中國(guó)碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 王長(zhǎng)征;退變結(jié)節(jié)與肝細(xì)胞癌超順磁性氧化鐵增強(qiáng)磁共振成像研究[D];大連醫(yī)科大學(xué);2008年

2 薛建鋒;肝細(xì)胞癌中凝血酶敏感蛋白-1與微血管密度的研究[D];鄭州大學(xué);2003年

3 陳紅;肝細(xì)胞癌彌散加權(quán)成像與腫瘤血管生成的相關(guān)性研究[D];川北醫(yī)學(xué)院;2012年

4 劉元;第二代測(cè)序技術(shù)對(duì)于肝細(xì)胞癌的研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2012年

5 陳玉國(guó);肝細(xì)胞癌及門(mén)脈高壓患者圍手術(shù)期病毒載量及肝功能變化的研究[D];吉林大學(xué);2013年

6 楊志華;啟動(dòng)子區(qū)甲基化對(duì)肝細(xì)胞癌鋅指蛋白331表達(dá)的調(diào)控[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2013年

7 陳豪;自然殺傷細(xì)胞對(duì)肝細(xì)胞癌預(yù)后的影響[D];復(fù)旦大學(xué);2008年

8 賈林梓;肝細(xì)胞癌及肝局灶性結(jié)節(jié)性增生染色體雜合性丟失的研究[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2009年

9 朱明杰;髓源抑制性細(xì)胞在肝細(xì)胞癌中的表達(dá)及臨床意義[D];蘇州大學(xué);2012年

10 王瞿輝;血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子B及其變位剪切體在肝細(xì)胞癌中的表達(dá)及意義[D];天津醫(yī)科大學(xué);2011年

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本文編號(hào)：1104990