本文關(guān)鍵詞：Filamin A對EGFR突變非小細(xì)胞肺癌TKIs敏感性的影響

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【摘要】：目的:肺癌依然是世界范圍內(nèi)癌性死亡最主要的原因,據(jù)網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫GLOBOCAN 2012的資料顯示,在2012年,全球約有1.41千萬新發(fā)癌癥病例,820萬患者死于癌癥,其中56.8%的癌癥患者以及64.9%的癌癥死亡患者來自于欠發(fā)達(dá)國家。非小細(xì)胞肺癌約占全部肺癌的85%。雖然醫(yī)療技術(shù)在過去20年取得質(zhì)的飛越,但是晚期非小細(xì)胞肺癌患者的預(yù)后依然很差,目前推薦的以鉑類為基礎(chǔ)的雙藥聯(lián)合一線化療方案有效率僅為20%,中位生存期為8-10個月,以鉑類為基礎(chǔ)的雙藥化療方案聯(lián)合貝伐單抗可使中位生存期輕微延長至12個月,以紫杉醇和培美曲塞為代表的二線化療方案有效率僅為8%-9%,無疾病進(jìn)展期少于3-5個月。吉非替尼和厄洛替尼是一種可逆的小分子ATP類似物,最初設(shè)計用于抑制野生型表皮生長因子酪氨酸激酶,隨著臨床研究的深入,Paez和Lynch等的研究證實,腫瘤細(xì)胞中EGFR基因突變與EGFR-TKIs的敏感性相關(guān),對表達(dá)EGFR活化突變(21位外顯子L858R突變和19位外顯子E746-A750突變)的晚期非小細(xì)胞肺癌患者敏感性較高。隨后EGFR基因突變即成為選擇肺癌病人或預(yù)測EGFR-TKIs是否有效的重要指標(biāo)。在西方人群中具有這些活化突變的腫瘤占非小細(xì)胞肺癌的10%-15%,而在亞洲人群為40%。遺憾的是,盡管第一代TKIs對擁有EGFR活化突變的患者擁有良好的初始治療效果,但是大部分患者經(jīng)過9-14個月的治療后會進(jìn)入疾病進(jìn)展期。通過建立臨床前模型和從疾病進(jìn)展的患者身上獲取腫瘤組織等方法,讓我們獲知了一系列導(dǎo)致EGFR-TKIs耐藥的機(jī)制,基因和信號異常都會導(dǎo)致耐藥的發(fā)生,例如HER2擴(kuò)增、MET擴(kuò)增、PIK3CA突變、BRAF突變、NF1缺失和潛在的FGFR信號傳導(dǎo)。此外,耐藥的腫瘤會有組織學(xué)的改變,例如轉(zhuǎn)化為小細(xì)胞肺癌或者表皮間葉組織。然而更多的證據(jù)表明,發(fā)生于EGFR的二次突變進(jìn)而導(dǎo)致第790位點蘇氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)榈鞍彼?T790M)是最常見的耐藥機(jī)制,這種改變在超過50%的耐藥疾病進(jìn)展期患者的腫瘤細(xì)胞中被檢測到,T790M突變被認(rèn)為是導(dǎo)致可逆性EGFR TKIs對受體抑制性減低的主要原因,它是通過空間位阻和增加ATP的親和力來實現(xiàn)這個作用的。Filamin A(FLNa))亦稱為肌動結(jié)合蛋白APB-280或Filamin-1,是由X染色體相關(guān)基因FLNA編碼,人類FLNa是分子量為280KD的同源二聚體,形成一個V字形結(jié)構(gòu),在其N末端有一個肌動蛋白結(jié)合區(qū)(ABD),緊接著是由96個氨基酸組成的24個串聯(lián)重復(fù)序列,第15、16個重復(fù)序列之間有一個鉸鏈結(jié)構(gòu),第23、24個重復(fù)序列同樣被一個鉸鏈結(jié)構(gòu)分開,末尾的65個氨基酸形成FLNa的二聚體結(jié)構(gòu),FLNa通過N-末端肌動蛋白結(jié)合區(qū)結(jié)合交聯(lián)微絲形成有活性的三維立體結(jié)構(gòu),除了微絲蛋白,FLNa還與超過60多種細(xì)胞功能蛋白相互作用,包括跨膜受體、分子信號、DNA損傷修復(fù)蛋白。這些相互作用表明FLNa是多功能信號轉(zhuǎn)導(dǎo)腳手架復(fù)合體的重要組成部分,參與細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和介導(dǎo)多種細(xì)胞活動,并在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用,尤其在腫瘤的轉(zhuǎn)移性和DNA損壞的敏感性,可以用于腫瘤的治療和預(yù)后的評價。為驗證FLNa的表達(dá)量是否影響非小細(xì)胞肺癌對EGFR-TKIs的敏感性,本研究擬從細(xì)胞和分子水平驗證此項假設(shè):(1)應(yīng)用Western blot法對PC-9、H1975等NSCLC細(xì)胞株FLNa蛋白表達(dá)水平進(jìn)行檢測,篩選出高表達(dá)和低表達(dá)FLNa的肺癌細(xì)胞株。(2)構(gòu)建p SIF1-FLNa sh RNA質(zhì)粒,通過細(xì)胞穩(wěn)定轉(zhuǎn)染技術(shù)建立沉默F(xiàn)LNa的穩(wěn)定細(xì)胞株。(3)分別應(yīng)用MTS試驗、劃痕修復(fù)實驗、侵襲試驗(Transwell法)等實驗方法檢測吉非替尼對穩(wěn)定細(xì)胞株的增殖、遷移和侵襲等生物學(xué)行為的變化。(4)Western blot法檢測吉非替尼對穩(wěn)定轉(zhuǎn)染細(xì)胞EGFR、ERK、AKT等信號分子的磷酸化水平進(jìn)行檢測。研究結(jié)果將為臨床選擇TKIs藥物提供新的生物標(biāo)記物,為研發(fā)克服EGFR-TKIs耐藥的新藥提供新靶點。方法:1沉默F(xiàn)LNa表達(dá)穩(wěn)定細(xì)胞株的建立將p SIF1-FLNa sh RNA質(zhì)粒和對照質(zhì)粒分別轉(zhuǎn)染人肺腺癌細(xì)胞PC-9,48h后用嘌呤霉素篩選6周,挑選出穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的單克隆細(xì)胞大量培養(yǎng),得到沉默F(xiàn)LNa的穩(wěn)定轉(zhuǎn)染細(xì)胞株(PC-9/FLNa(KD))及其對照組細(xì)胞(PC-9/ctrl);利用Western blot檢測穩(wěn)定轉(zhuǎn)染細(xì)胞株中FLNa蛋白的水平。2 MTS比色分析法檢測吉非替尼對穩(wěn)定轉(zhuǎn)染細(xì)胞增殖能力的影響將PC-9/FLNa(KD)及PC-9/ctrl細(xì)胞分別接種于96孔板,次日換用含不同濃度吉非替尼(0、0.01、0.02、0.04、0.08、0.16、0.32、0.64μmol/L)的完全1640培養(yǎng)基繼續(xù)培養(yǎng)48h,加入MTS試劑,通過測定各孔的吸光度(OD)值,計算細(xì)胞生長抑制率和吉非替尼的半數(shù)抑制濃度(IC50)。3劃痕修復(fù)實驗檢測吉非替尼對穩(wěn)定轉(zhuǎn)染細(xì)胞株遷移能力的影響將PC-9/FLNa(KD)及PC-9/ctrl細(xì)胞分別接種于24孔板,待細(xì)胞貼壁生長達(dá)80-90%時,用10μl移液器吸頭劃痕,PBS洗去漂浮的細(xì)胞,兩種細(xì)胞都分別于完全1640培養(yǎng)液及含濃度為0.08μmol/L吉非替尼的完全1640培養(yǎng)液中繼續(xù)培養(yǎng),在倒置顯微鏡下觀察并拍照,每6h拍照一次,直至劃痕愈合,測量劃痕寬度變化,計算細(xì)胞遷移率。遷移率=(劃痕初始寬度-目前寬度)/2/劃痕初始寬度×100%)。4 Transwell法檢測吉非替尼對穩(wěn)定轉(zhuǎn)染細(xì)胞侵襲能力的影響鋪基質(zhì)膠于Transwell小室的上室,將PC-9/FLNa(KD)及PC-9/ctrl細(xì)胞分別接種于上室,兩種細(xì)胞都分別于無胎牛血清的1640培養(yǎng)液及含濃度為0.01μmol/L吉非替尼的無胎牛血清1640培養(yǎng)液中培養(yǎng),下室放入含10%胎牛血清的1640培養(yǎng)液,繼續(xù)培養(yǎng)24h后,95%冰乙醇固定,HE染色,顯微鏡下拍照,每個小室隨機(jī)選取上、下、左、右及中心共5個視野,計算穿膜細(xì)胞數(shù)。5 Western blot檢測吉非替尼對穩(wěn)定轉(zhuǎn)染細(xì)胞EGFR活化水平及其下游信號通路分子的影響將PC-9/FLNa(KD)及PC-9/ctrl細(xì)胞分別接種于35mm培養(yǎng)皿,予以濃度為0.01μmol/L吉非替尼進(jìn)行藥物干預(yù),分別于0h、2h、4h、8h后,收集細(xì)胞,提取總蛋白,Western blot檢測p Y-EGFR、EGFR、p-ERK、ERK、FLNa的蛋白水平,?-actin作為內(nèi)參蛋白。結(jié)果:1穩(wěn)定轉(zhuǎn)染PC-9細(xì)胞中FLNa表達(dá)水平檢測1.1穩(wěn)定轉(zhuǎn)染PC-9細(xì)胞FLNa蛋白水平的變化Western blot檢測穩(wěn)定轉(zhuǎn)染細(xì)胞FLNa的蛋白水平,蛋白條帶經(jīng)灰度掃描定量及統(tǒng)計分析,PC-9/FLNa(KD)細(xì)胞FLNa蛋白的相對表達(dá)量(0.41±0.01)明顯低于PC-9/ctrl細(xì)胞(0.77±0.01),有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.01)。2穩(wěn)定轉(zhuǎn)染PC-9細(xì)胞吉非替尼敏感性的變化2.1穩(wěn)定轉(zhuǎn)染PC-9細(xì)胞吉非替尼的IC50MTS法檢測吉非替尼對穩(wěn)定轉(zhuǎn)染細(xì)胞的增殖能力的影響,結(jié)果顯示:給予不同濃度吉非替尼作用的PC-9/FLNa(KD)細(xì)胞的生長抑制率均低于相應(yīng)濃度的PC-9/ctrl細(xì)胞,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05);PC-9/FLNa(KD)組吉非替尼的IC50值(0.17±0.01)明顯高于PC-9/ctrl組(0.08±0.00),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。表明PC-9/FLNa(KD)細(xì)胞對吉非替尼的敏感性低于PC-9/ctrl細(xì)胞。2.2穩(wěn)定轉(zhuǎn)染細(xì)胞遷移能力的變化及吉非替尼對其的影響劃痕修復(fù)實驗檢測細(xì)胞遷移能力的結(jié)果顯示:在無吉非替尼作用下,PC-9/FLNa(KD)組細(xì)胞6h、12h、18h的遷移率(17.45±0.13%,33.13±0.36%,50.00±0.00%)均明顯高于PC-9/ctrl組(9.75±0.14%,19.63±0.20%,35.62±0.37%),均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P0.01);在0.01μmol/L吉非替尼作用下,PC-9/FLNa(KD)組細(xì)胞6h、12h、18h的遷移率(11.00±0.25%,27.64±0.47%,38.81±0.07%)明顯高于PC-9/ctrl組細(xì)胞(6.89±0.17,13.97±0.18%,21.30±0.22%),均有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.01)。2.3穩(wěn)定轉(zhuǎn)染細(xì)胞侵襲能力的變化及吉非替尼對其的影響Transwell法檢測細(xì)胞侵襲能力的結(jié)果顯示:無吉非替尼作用的PC-9/FLNa(KD)組穿膜細(xì)胞數(shù)(147.00±0.58)明顯多于PC-9/ctrl組(82.00±1.15),有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.01);在0.01μmol/L吉非替尼作用下,PC-9/FLNa(KD)組穿膜細(xì)胞數(shù)(64.00±0.58)明顯多于PC-9/ctrl組細(xì)胞(7.00±1.15),有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.01)。3吉非替尼對穩(wěn)定轉(zhuǎn)染細(xì)胞EGFR活化水平及其下游信號通路分子的影響Western blot檢測0.01μmol/L吉非替尼作用于穩(wěn)定轉(zhuǎn)染細(xì)胞0h、2h、4h、8h后各蛋白的表達(dá)水平,經(jīng)灰度掃描,結(jié)果顯示:0.01μmol/L吉非替尼作用0h、2h、4h、8h后,PC-9/FLNa(KD)組p-EGFR的水平(0.94±0.00,0.71±0.00,0.82±0.00,0.31±0.00)均明顯高于PC-9/ctrl組(0.23±0.00,0.21±0.00,0.19±0.00,0.22±0.00),均有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.01);PC-9/FLNa(KD)組p-ERK的水平(0.98±0.00,0.36±0.00,0.35±0.00,0.46±0.00)均明顯高于PC-9/ctrl組(0.74±0.00,0.23±0.00,0.06±0.00,0.16±0.00),均有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.01)。結(jié)論:1降低Filamin A的表達(dá)可促進(jìn)PC-9細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲;Filamin A通過調(diào)控PC-9細(xì)胞EGFR的活化(磷酸化)水平,影響MAPK/ERK激酶的活化,進(jìn)而影響PC-9細(xì)胞的生物學(xué)行為。2 Filamin A通過抑制PC-9細(xì)胞EGFR及其下游MAPK/ERK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激酶的活化,增加吉非替尼對PC-9細(xì)胞增殖、遷移及侵襲的抑制作用。
【關(guān)鍵詞】：非小細(xì)胞肺癌 吉非替尼 Filamin A 表皮生長因子受體 酪氨酸磷酸化
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R734.2
【目錄】：

• 中文摘要4-9
• 英文摘要9-15
• 英文縮寫15-16
• 前言16-18
• 材料與方法18-30
• 結(jié)果30-32
• 附圖32-38
• 附表38-40
• 討論40-43
• 結(jié)論43-44
• 參考文獻(xiàn)44-49
• 綜述 第三代EGFR TKIs研究進(jìn)展.49-62
• 參考文獻(xiàn)58-62
• 致謝62-63
• 個人簡歷63

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9 胡世霖;非小細(xì)胞肺癌中醫(yī)辨證分型與Napsin A、TTF-1在肺癌組織中表達(dá)的相關(guān)性研究[D];福建中醫(yī)藥大學(xué);2015年

10 王婷婷;細(xì)胞因子活化殺傷細(xì)胞治療非小細(xì)胞肺癌臨床研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

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本文編號：1094518