本文關(guān)鍵詞：細(xì)胞自噬在HER2陽性乳腺癌細(xì)胞獲得Lapatinib耐藥過程中的機(jī)制和功能研究

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【摘要】：從20世紀(jì)70年代末開始,全球乳腺癌的發(fā)病率呈持續(xù)上升趨勢(shì)。2014年美國腫瘤學(xué)會(huì)在《腫瘤臨床醫(yī)生期刊》(A Cancer Journal for Clinicians)公布的數(shù)據(jù)顯示,乳腺癌依舊是女性人群中最為常見的癌癥。據(jù)其預(yù)計(jì),乳腺癌將占女性所有新發(fā)腫瘤(Estimated New Cases)的四分之一左右,死亡率(Estimated Deaths)也僅次于肺癌,排名第二。中國雖然不是乳腺癌的高發(fā)國家,但近年來發(fā)病率卻一直處于高位。截至2008年,中國乳腺癌新發(fā)數(shù)量占全世界的12.2%,死亡數(shù)量則占到了9.6%。尤其值得注意的是,我國乳腺癌患者的平均診斷年齡約為50歲,與西方女性的平均年齡(約為61歲)相比提前了約11年時(shí)間。由此可見,無論在西方國家還是在我國,乳腺癌都已成為女性最常見的、發(fā)病率最高的惡性腫瘤,而且在我國的發(fā)病年齡正趨于年輕化,嚴(yán)重影響著女性身心健康。目前,乳腺癌的治療方法主要包括手術(shù)、化療、放療和分子靶向藥物治療等多種手段。其中,分子靶向藥物的研發(fā)和應(yīng)用最為迅速。依據(jù)人表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2(Human Epidermal growth factor Receptor-2,HER2)、雌激素受體(Estrogen Receptor,ER)和孕激素受體(Progesterone Receptor,PR)三種受體在乳腺癌細(xì)胞的不同表達(dá)水平,將乳腺癌分為四種不同的亞型,即Luminal A型、Luminal B型、HER2陽性和三陰型。HER2是一個(gè)與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)的細(xì)胞膜表面受體,它的高表達(dá)與乳腺癌患者的不良預(yù)后密切相關(guān)。經(jīng)統(tǒng)計(jì)顯示,有近1/4的乳腺癌患者屬于HER2陽性,而這類患者的預(yù)后較差,且惡性程度較高。因此,針對(duì)HER2受體的分子靶向藥物研究顯得尤為重要。美國Genentech公司研發(fā)了人源化HER2單克隆抗體--曲妥珠單抗(Trastuzumab,商品名:赫塞汀,Herceptin),因其聯(lián)合化療可以顯著延長(zhǎng)HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的總生存期,于1998年獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration,FDA)批準(zhǔn)上市,成為單克隆抗體類靶向藥物研究的里程碑。隨后,FDA又批準(zhǔn)將Trastuzumab第一個(gè)用于乳腺癌的新輔助治療。不幸的是,大部分HER2陽性患者在使用Trastuzumab治療1年左右會(huì)出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象,進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)。拉帕替尼(Lapatinib)是葛蘭素史克公司(Glaxo Smith Kline,GSK)研發(fā)的一種針對(duì)HER2的新型小分子抑制劑,它可以同時(shí)抑制HER2和表皮生長(zhǎng)因子受體(Epidermal Growth Factor Receptor,EGFR)胞內(nèi)段的ATP結(jié)合位點(diǎn),阻斷下游增殖信號(hào)的傳遞,從而達(dá)到抗腫瘤的目的。2007年該藥被FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床,與卡培他濱(Capecitabine)合并治療晚期或復(fù)發(fā)性的乳腺癌,特別是已經(jīng)發(fā)生Trastuzumab耐藥的乳腺癌。臨床研究發(fā)現(xiàn),聯(lián)合應(yīng)用Capecitabine和Lapatinib治療復(fù)發(fā)性晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌,可明顯延長(zhǎng)疾病的進(jìn)展時(shí)間(Time to Progression,TTP)和無疾病進(jìn)展生存期(Progression-Free Survival,PFS)。這證明Lapatinib對(duì)進(jìn)展期乳腺癌具有明顯的治療效果。研究表明,表皮生長(zhǎng)因子(Epidermal Growth Factor,EGF)等配體與HER2受體結(jié)合后可以激活HER2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,誘發(fā)下游信號(hào)分子通路的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。HER2受體的活化可以誘導(dǎo)PI3K、Akt、m TOR、p70SK等分子的活化,促使其發(fā)生磷酸化,加速腫瘤細(xì)胞的增殖。而Lapatinib則通過阻斷HER2下游促增殖信號(hào)的傳遞,抑制PI3K、Akt等分子活化和HER2陽性乳腺癌細(xì)胞的增殖,從而達(dá)到治療腫瘤的目的�？墒�,臨床試驗(yàn)顯示Lapatinib的臨床反應(yīng)率僅有24%左右,獲益率也處于較低水平。原發(fā)性或獲得性耐藥嚴(yán)重制約著Lapatinib在臨床的應(yīng)用,治療失敗的主要原因是產(chǎn)生耐藥,闡明其耐藥性機(jī)制并進(jìn)行有效的干預(yù),將有助于進(jìn)一步提高該藥的臨床應(yīng)用價(jià)值。自噬(Autophagy)是細(xì)胞在營養(yǎng)不足、藥物干預(yù)等極端條件下進(jìn)行自我保護(hù)的重要機(jī)制之一。自噬可以促進(jìn)細(xì)胞生存,但是過度的自噬卻促進(jìn)細(xì)胞凋亡。因此,究竟“細(xì)胞自噬是促進(jìn)還是抑制腫瘤細(xì)胞的存活”是一個(gè)充滿爭(zhēng)議的話題。近期有研究表明,細(xì)胞自噬可能參與腫瘤細(xì)胞獲得耐藥性的過程,而PI3K/Akt/m TOR、LKBI/AMPK/m TOR等信號(hào)通路可能是細(xì)胞自噬發(fā)生的主要上游調(diào)控分子。同時(shí),細(xì)胞中的活性氧類(Reactive Oxygen Species,ROS)與自噬也表現(xiàn)出密切的關(guān)系,參與到腫瘤細(xì)胞耐藥性的獲得過程中,激活耐藥細(xì)胞的ROS水平可能成為逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥的重要機(jī)制之一�；谝陨涎芯勘尘�,我們?cè)噲D通過本課題的探索回答如下問題:(1)在HER2陽性乳腺癌細(xì)胞獲得Lapatinib耐藥性的過程中,細(xì)胞自噬是否發(fā)揮重要作用?(2)是否可以通過抑制細(xì)胞自噬過程恢復(fù)Lapatinib的治療敏感性?(3)細(xì)胞自噬活化的分子機(jī)制是什么?(4)小檗堿(Berberine,BR)等藥物是否可以通過上調(diào)ROS水平殺傷Lapatinib耐藥細(xì)胞?通過解答以上問題,我們將明確HER2陽性乳腺癌細(xì)胞獲得Lapatinib耐藥性的機(jī)制,并為恢復(fù)Lapatinib的治療敏感性提供重要理論依據(jù)。研究方法和結(jié)果:1.具有Lapatinib耐藥性的HER2陽性細(xì)胞株的篩選及耐藥性分析:(1)利用Lapatinib處理HER2高表達(dá)的乳腺癌細(xì)胞系BT-474和AU-565,逐漸增加Lapatinib的作用濃度,維持篩選12個(gè)月,最終獲得具有Lapatinib耐藥性的細(xì)胞;(2)利用MTT、平板克隆和軟瓊脂克隆形成能力分析等方法對(duì)BT-474耐藥細(xì)胞(BT-474Lap R)和AU-565耐藥細(xì)胞(AU-565Lap R)的耐藥能力進(jìn)行檢測(cè)。結(jié)果:所篩選的耐藥細(xì)胞經(jīng)過細(xì)胞增殖、平板克隆形成以及軟瓊脂克隆形成等多方面檢測(cè)均表現(xiàn)出穩(wěn)定的耐藥性,可以滿足后續(xù)機(jī)制研究的需要。2.細(xì)胞自噬促進(jìn)HER2陽性細(xì)胞株獲得Lapatinib耐藥性的功能評(píng)價(jià):(1)利用透射電鏡分析細(xì)胞自噬體是否在BT-474Lap R和AU-565Lap R細(xì)胞中增加;(2)用細(xì)胞自噬標(biāo)記分子GFP-LC3融合蛋白轉(zhuǎn)染BT-474和AU-565細(xì)胞系,并用激光共聚焦顯微鏡觀察自噬體的分布變化;(3)利用MTT、EDU、平板克隆和流式細(xì)胞術(shù)等方法對(duì)BT-474Lap R和AU-565Lap R細(xì)胞進(jìn)行檢測(cè),觀察細(xì)胞的功能變化;(4)利用細(xì)胞自噬的抑制劑3-甲基腺嘌呤(3-Methyladenine,3-MA)、氯喹(Chloroquine,CQ)和巴伐洛霉素A(Bafilomycin A,BA)聯(lián)合Lapatinib作用耐藥細(xì)胞,并進(jìn)行細(xì)胞增殖能力和凋亡分析。結(jié)果:細(xì)胞自噬可以促進(jìn)HER2陽性細(xì)胞株獲得Lapatinib耐藥性,抑制細(xì)胞自噬可以顯著增強(qiáng)耐藥細(xì)胞對(duì)Lapatinib的治療敏感性。3.細(xì)胞自噬在Lapatinib耐藥細(xì)胞中活化的機(jī)制分析:(1)利用Western-blotting技術(shù)分析AMPK-m TOR信號(hào)通路相關(guān)分子在BT-474Par和BT-474Lap R細(xì)胞中的表達(dá)差異;(2)利用AMPK磷酸化的抑制劑Compound C阻斷AMPK下游信號(hào)通路,分析其對(duì)耐藥細(xì)胞功能的影響。結(jié)果:磷酸化AMPK在BT-474Lap R細(xì)胞中的表達(dá)明顯增加,提示AMPK在耐藥細(xì)胞中處于活化狀態(tài),這可能是誘發(fā)細(xì)胞自噬的主要原因。Compound C阻斷AMPK下游信號(hào)通路后,LC3-Ⅰ向LC3-Ⅱ的轉(zhuǎn)化受到明顯的阻斷,細(xì)胞水平的Lapatinib治療敏感性顯著增加。4.Lapatinib耐藥細(xì)胞的ROS狀態(tài)分析及BR干預(yù)研究:(1)利用MTT、Ed U、流式細(xì)胞術(shù)等方法檢測(cè)Lapatinib和/或BR對(duì)BT-474Lap R細(xì)胞增殖和凋亡功能的影響;(2)利用ROS試劑盒檢測(cè)BR對(duì)BT-474Par和BT-474Lap R細(xì)胞ROS水平的影響。結(jié)果:利用DCFH-DA標(biāo)記和流式細(xì)胞術(shù)分析,發(fā)現(xiàn)BT-474Lap R細(xì)胞的ROS水平顯著低于BT-474Par細(xì)胞。BR可以通過上調(diào)ROS水平顯著增加耐藥細(xì)胞對(duì)Lapatinib的治療敏感性,并誘導(dǎo)耐藥細(xì)胞凋亡。結(jié)論:1.所篩選的Lapatinib耐藥乳腺癌細(xì)胞系BT-474和AU-565具有穩(wěn)定的耐藥性;2.Lapatinib耐藥細(xì)胞的自噬形成能力增加,并促進(jìn)HER2陽性細(xì)胞獲得Lapatinib耐藥性;3.利用自噬抑制劑阻斷耐藥細(xì)胞的自噬過程有助于恢復(fù)耐藥細(xì)胞對(duì)Lapatinib的治療敏感性;4.BR可通過上調(diào)ROS水平恢復(fù)耐藥細(xì)胞的治療敏感性。
【關(guān)鍵詞】：拉帕替尼 人表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2 乳腺癌 耐藥性 自噬 凋亡 氯喹 3-甲基腺嘌呤 巴伐洛霉素A
【學(xué)位授予單位】：第四軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R737.9
【目錄】：

• 縮略語表6-9
• 中文摘要9-13
• ABSTRACT13-18
• 前言18-19
• 文獻(xiàn)回顧19-31
• 第一部分 Lapatinib耐藥HER2陽性細(xì)胞株的篩選及耐藥性分析31-41
• 1 材料31-33
• 1.1 細(xì)胞系31-32
• 1.2 主要試劑與材料32
• 1.3 主要儀器設(shè)備32-33
• 1.4 常用緩沖液33
• 2 方法33-38
• 2.1 細(xì)胞培養(yǎng)、傳代、凍存和復(fù)蘇33-35
• 2.2 BT-474和AU-565耐藥細(xì)胞的構(gòu)建及培養(yǎng)35
• 2.3 MTT法分析細(xì)胞對(duì)拉帕替尼的敏感性35-36
• 2.4 Ed U分析36-37
• 2.5 軟瓊脂克隆形成能力分析37
• 2.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析37-38
• 3 結(jié)果38-40
• 3.1 MTT法分析細(xì)胞對(duì)Lapatinib的耐藥性38
• 3.2 Ed U法分析親本細(xì)胞和耐藥細(xì)胞在Lapatinib處理時(shí)細(xì)胞增殖能力差異38-39
• 3.3 軟瓊脂克隆法分析親本細(xì)胞和耐藥細(xì)胞在Lapatinib處理時(shí)克隆形成能力的差異39-40
• 4 討論40-41
• 第二部分 細(xì)胞自噬促進(jìn)HER2陽性細(xì)胞株獲得Lapatinib耐藥性的功能評(píng)價(jià)41-53
• 1 材料41-43
• 1.1 主要試劑與材料41-42
• 1.2 主要儀器設(shè)備42-43
• 2 方法43-46
• 2.1 細(xì)胞培養(yǎng)、傳代、凍存和復(fù)蘇43
• 2.2 透射電鏡檢測(cè)細(xì)胞自噬體43
• 2.3 GFP-LC3轉(zhuǎn)染及細(xì)胞定位分析43-44
• 2.4 MTT檢測(cè)耐藥細(xì)胞的藥物敏感性44
• 2.5 Ed U分析檢測(cè)耐藥細(xì)胞的藥物敏感性44-45
• 2.6 細(xì)胞平板克隆形成能力分析45
• 2.7 流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)細(xì)胞凋亡45-46
• 3 結(jié)果46-51
• 3.1 透射電鏡觀察到自噬體形成46
• 3.2 激光共聚焦顯微鏡觀察GFP-LC3轉(zhuǎn)染的細(xì)胞自噬體聚集狀態(tài)46-47
• 3.3 MTT分析耐藥細(xì)胞的藥物敏感性47-48
• 3.4 Ed U分析耐藥細(xì)胞的藥物敏感性48-49
• 3.5 平板克隆檢測(cè)耐藥細(xì)胞克隆生長(zhǎng)情況明顯改變49-50
• 3.6 流式細(xì)胞檢測(cè)可見耐藥細(xì)胞凋亡狀態(tài)改變50-51
• 4 討論51-53
• 第三部分 細(xì)胞自噬在Lapatinib耐藥細(xì)胞中活化的分子機(jī)制研究53-60
• 1 材料53-55
• 1.1 主要試劑與材料53-54
• 1.2 常用緩沖液54
• 1.3 常用儀器54-55
• 2 方法55-56
• 2.1 細(xì)胞培養(yǎng)55
• 2.2 細(xì)胞樣品收集、蛋白定量和Western Blotting分析55-56
• 2.3 MTT檢測(cè)AMPK抑制劑對(duì)BT-474~(LapR)耐藥細(xì)胞藥物敏感性的影響56
• 3 結(jié)果56-58
• 3.1 AMPK在BT-474~(LapR)耐藥細(xì)胞中處于活化狀態(tài)56-57
• 3.2 抑制AMPK信號(hào)通路可以阻斷細(xì)胞自噬過程57-58
• 3.3 抑制AMPK信號(hào)通路增加BT-474~(LapR)細(xì)胞對(duì)Lapatinib的治療敏感性58
• 4 討論58-60
• 第四部分 Lapatinib耐藥細(xì)胞的ROS水平分析及BR干預(yù)研究60-67
• 1 材料60-61
• 1.1 主要試劑與材料60
• 1.2 常用緩沖液60-61
• 1.3 常用儀器61
• 2 方法61-63
• 2.1 細(xì)胞ROS水平檢測(cè)（DCFH-DA標(biāo)記法）61-62
• 2.2 細(xì)胞增殖狀態(tài)檢測(cè)62
• 2.3 流式細(xì)胞儀檢測(cè)細(xì)胞凋亡狀態(tài)62-63
• 3 結(jié)果63-66
• 3.1 BR可以協(xié)同Lapatinib抑制BT-474~(LapR)的增殖63
• 3.2 BT-474~(LapR)的ROS水平降低63-64
• 3.3 BR可以上調(diào)BT-474~(LapR)的ROS水平64-65
• 3.4 BR抑制BT-474~(LapR)的DNA復(fù)制能力依賴于ROS水平的增加（Ed U分析）65
• 3.5 BR協(xié)同Lapatinib促進(jìn)BT-474~(LapR)的凋亡依賴于ROS水平的增加（流式細(xì)胞術(shù)分析）65-66
• 4 討論66-67
• 小結(jié)67-68
• 參考文獻(xiàn)68-76
• 個(gè)人簡(jiǎn)歷和研究成果76-78
• 致謝78

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6 侯培鋒;α-酮戊二酸二甲酯(DM-2KG)上調(diào)缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)誘發(fā)高致瘤性干細(xì)胞樣乳腺癌細(xì)胞機(jī)制研究[D];福建醫(yī)科大學(xué);2014年

7 李麗麗;分泌蛋白SHON調(diào)控乳腺癌細(xì)胞EMT的分子機(jī)制研究[D];東北師范大學(xué);2015年

8 陳麗艷;PI3K抑制劑聯(lián)合組蛋白去乙�；敢种苿⿲�(duì)乳腺癌協(xié)同殺傷作用的分子機(jī)制研究[D];延邊大學(xué);2015年

9 樸俊杰;乳腺癌差異基因篩選及PAIP1對(duì)其生物學(xué)行為的影響[D];延邊大學(xué);2015年

10 余科達(dá);功能性論證雌醌代謝酶基因多態(tài)性與乳腺癌發(fā)生易感性的關(guān)聯(lián)[D];復(fù)旦大學(xué);2009年

中國碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 杜文英;乳腺癌分子亞型的臨床與病理特點(diǎn)[D];鄭州大學(xué);2011年

2 賈曉菲;彩色多普勒超聲與乳腺癌病理及免疫組化指標(biāo)的相關(guān)性研究[D];內(nèi)蒙古大學(xué);2015年

3 靳文;乳腺癌全基因組DNA甲基化修飾的研究[D];內(nèi)蒙古大學(xué);2015年

4 吳坤琳;TLR4/MyD88信號(hào)通路對(duì)乳腺癌侵襲性影響的實(shí)驗(yàn)研究[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

5 葛廣哲;樹，

本文編號(hào)：1094169