發(fā)布時(shí)間：2017-10-25 06:43

  本文關(guān)鍵詞：雄激素受體對(duì)三陰性乳腺癌增殖調(diào)控作用的研究

  更多相關(guān)文章： 雄激素受體 三陰性乳腺癌 p53 p73 p21

【摘要】：研究背景：惡性腫瘤是威脅人類健康的重大疾病之一,在中國(guó),已經(jīng)成為疾病的死因之首,其發(fā)病率與死亡率每年都在升高。近些年,惡性腫瘤已經(jīng)成為中國(guó)重要的公共健康問(wèn)題。研究表明,乳腺癌是全球女性發(fā)病率與死亡率最高的惡性腫瘤之一。最新發(fā)布的中國(guó)2015年癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示,女性常見(jiàn)的惡性腫瘤為：結(jié)直腸癌、支氣管肺癌、乳腺癌、胃癌及食管癌,占據(jù)所有女性惡性腫瘤發(fā)病例數(shù)的近60%,其中乳腺癌發(fā)生率為女性所有惡性腫瘤中的15%,其發(fā)病率占據(jù)首位。乳腺癌的發(fā)病人群主要集中于30-59歲的女性,是45歲以下女性常見(jiàn)的癌癥死亡原因。如今,越來(lái)越多的女性受到乳腺癌的威脅。因此,腫瘤發(fā)生發(fā)展機(jī)制的研究及乳腺癌的治療已經(jīng)成為目前研究者關(guān)注的熱點(diǎn)。腫瘤的發(fā)生是一個(gè)復(fù)雜的、多基因驅(qū)動(dòng)的過(guò)程。最新的研究表明,腫瘤的演化經(jīng)過(guò)3個(gè)不同的階段：突破階段、擴(kuò)張階段與浸潤(rùn)階段。每個(gè)階段都涉及多種基因的驅(qū)動(dòng),在合適的局部環(huán)境下,多種基因相互影響最終導(dǎo)致了腫瘤的發(fā)生。不同腫瘤的發(fā)生涉及不同的生長(zhǎng)調(diào)控通路的激活。乳腺癌是一種激素依賴性腫瘤,其中激素受體在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要的角色,根據(jù)激素受體表達(dá)情況的不同可將乳腺癌分為4種不同的分子分型：Luminal A,Luminal B,人類表皮生長(zhǎng)因子受體-2(human epidermalgrowth factor receptor-2,HER-2)過(guò)表達(dá)與基底樣型。其中三陰性乳腺癌(triple-negative breast cancer,TNBC)與基底樣型乳腺癌大約有80%的重合,是一類特殊類型的乳腺癌。TNBC大約占侵襲性乳腺癌的10%-20%,具有惡性程度高、侵襲能力強(qiáng)、復(fù)發(fā)率高的特點(diǎn),與其他類型的乳腺癌相比,其5年生存率及總生存率更低。由于缺乏常見(jiàn)激素受體的表達(dá),如雌激素受體(estrogen receptor,ER)、孕激素受體(progesterone receptor,PR)與HER-2,針對(duì)ER、HER-2的內(nèi)分泌及分子靶向治療并不能在這一類人群中獲益。除此以外,TNBC惡性程度高,與其他類型乳腺癌相比腫瘤體積大、分期高、診斷初期發(fā)生淋巴結(jié)侵襲的幾率高。盡管TNBC缺乏ER、PR及HER-2表達(dá),有研究表明TNBC中還存在其他受體表達(dá),如胰島素樣生長(zhǎng)因子受體(insulin-like growth factor receptor,IGFR)、雄激素受體(androgen receptor,AR)等。AR與ER同為核激素受體,其在超過(guò)三分之一的TNBC中有表達(dá),在體內(nèi)、體外實(shí)驗(yàn)中均有證明AR能促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的增殖。運(yùn)用藥物性AR阻斷劑比卡魯胺能有效抑制AR陽(yáng)性TNBC細(xì)胞的增殖,使腫瘤生長(zhǎng)減慢。為了進(jìn)一步驗(yàn)證AR抑制劑的安全性及有效性,有臨床研究表明,運(yùn)用比卡魯胺在ER(-)/PR(-)/AR(+)轉(zhuǎn)移性乳腺癌中能獲得19%臨床獲益率。另有一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)評(píng)估新一代AR抑制劑恩雜魯胺在TNBC中安全性的研究也在進(jìn)行中(NCT01889238).除此以外,有病例分析報(bào)道,一位55歲的AR陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性TNBC女性,接受每日150mg口服比卡魯胺治療,4個(gè)月后達(dá)到了臨床獲益。AR與ER同為核激素受體,是配體依賴性轉(zhuǎn)錄因子,可作用于下游靶基因啟動(dòng)子結(jié)合位點(diǎn)調(diào)控下游基因的表達(dá),影響細(xì)胞的功能。為了進(jìn)一步研究AR在TNBC中的作用,我們?cè)贏R激動(dòng)劑及拮抗劑處理后檢測(cè)了細(xì)胞中p53、p73、p21及Cyclin D1的表達(dá)。p53是經(jīng)典的抑癌基因,在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。p53與腫瘤細(xì)胞的增殖、凋亡、分化密切相關(guān)。然而,p53在人類腫瘤中是突變率最高的抑癌基因。有研究表明,突變的p53特別是常見(jiàn)的突變位點(diǎn)的p53不僅會(huì)喪失野生型p53抑制腫瘤的作用,還會(huì)有誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生的作用。在TNBC中,p53突變較為常見(jiàn)。而p73屬于p53超家族的成員,在腫瘤中的突變發(fā)生率較低,1997年由學(xué)者Kaghad等發(fā)現(xiàn)位于1p36上的基因。p73基因在腫瘤中能發(fā)揮抑制腫瘤增殖、誘導(dǎo)凋亡的作用。p53在腫瘤細(xì)胞中能活化下游多種信號(hào)通路,細(xì)胞周期依賴性激酶抑制因子p21是p53信號(hào)通路中的關(guān)鍵因子,能夠通過(guò)p53依賴或非依賴性途徑引起細(xì)胞周期阻滯,影響腫瘤細(xì)胞的分化。研究目的與意義：TNBC是乳腺癌中的一特殊類型,侵襲性及惡性程度較高,復(fù)發(fā)率及死亡率一直居高不下。ER、PR及HER-2在TNBC中表達(dá)為陰性。靶向ER及HER-2的乳腺癌內(nèi)分泌治療及分子靶向治療并不能在TNBC中獲益,因此缺乏有效治療方法的情況下,與其他類型乳腺癌相比TNBC總體生存率與無(wú)進(jìn)展生存期更低。研究表明AR在TNBC中有一定量的表達(dá),近些年AR成為乳腺癌中預(yù)后及治療預(yù)測(cè)因子,越來(lái)越多的研究者關(guān)注AR在乳腺癌特別是TNBC中的作用。本研究旨在探究靶向AR是否能影響TNBC細(xì)胞增殖及相關(guān)蛋白(p53、p73、p21及Cyclin D1)的表達(dá),為了解AR在TNBC中的作用及為其用于臨床治療提供理論依據(jù)。研究方法：本研究運(yùn)用AR激動(dòng)劑雙氫睪酮(5-a-dihydrotestosterone,DHT)及拮抗劑比卡魯胺(bicalutamide)處理TNBC細(xì)胞株(MDA-MB-231及Hs578T),觀察AR對(duì)TNBC細(xì)胞增殖、凋亡的影響；并在細(xì)胞及小鼠水平檢測(cè)雙氫睪酮及比卡魯胺處理后對(duì)AR及相關(guān)蛋白(p53、p73、p21、Cyclin D1)水平表達(dá)的變化,揭示了AR對(duì)p73、p21蛋白表達(dá)調(diào)控的可能機(jī)制。為深入理解AR在調(diào)控TNBC增殖中的作用與AR抑制劑用于AR陽(yáng)性的TNBC治療提供理論依據(jù)。本研究選擇兩株TNBC細(xì)胞株(MDA-MB-231,Hs578T)、Bab1/c小鼠作為研究對(duì)象進(jìn)行研究。具體實(shí)驗(yàn)方法如下：1.通過(guò)MTT(溴化噻唑藍(lán)四氮唑)比色法、細(xì)胞計(jì)數(shù)及流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)AR激動(dòng)劑雙氫睪酮、拮抗劑比卡魯胺對(duì)TNBC細(xì)胞增殖與凋亡的影響。2.通過(guò)免疫印跡(Western Blotting)檢測(cè)雙氫睪酮、比卡魯胺處理后對(duì)腫瘤增殖相關(guān)蛋白p53、p73、p21及Cyclin Dl蛋白水平表達(dá)的影響。3.通過(guò)生物信息學(xué)在線預(yù)測(cè)軟件預(yù)測(cè)AR與p73、p21結(jié)合位點(diǎn)的結(jié)合,運(yùn)用染色質(zhì)免疫共沉淀(ChromatinImmunoprecipitation,ChIP)、瓊脂糖凝膠電泳PCR驗(yàn)證AR與p73、p21的結(jié)合情況,對(duì)比雙氫睪酮處理后與對(duì)照組相比結(jié)合位點(diǎn)的差異,探討AR在雙氫睪酮作用后對(duì)p73及p21表達(dá)調(diào)控的可能機(jī)制。4.通過(guò)用Babl/c小鼠及TNBC細(xì)胞株MDA-MB-231建立皮下移植瘤模型,建瘤成功后給予雙氫睪酮、比卡魯胺處理,觀察用藥后不同處理組腫瘤大小變化及通過(guò)免疫組化檢測(cè)不同處理后腫瘤組織中AR、p73及p21的表達(dá)變化。實(shí)驗(yàn)結(jié)果：1.MTT實(shí)驗(yàn)證實(shí),與對(duì)照組相比,AR激動(dòng)劑雙氫睪酮處理后TNBC細(xì)胞株MDA-MB-231及Hs578T增殖加快,細(xì)胞早期凋亡率減小；而拮抗劑比卡魯胺作用后,TNBC細(xì)胞MDA-MB-231及Hs578T增殖受到抑制,早期凋亡率增加。2.細(xì)胞計(jì)數(shù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：隨著時(shí)間的遞增,細(xì)胞數(shù)目增加,與對(duì)照組相比,TNBC細(xì)胞株MDA-MB-231在雙氫睪酮處理后細(xì)胞數(shù)目增加更快,抑制劑比卡魯胺用藥組細(xì)胞數(shù)目增加減慢。Hs578T細(xì)胞株實(shí)驗(yàn)組也得到相似的結(jié)果。3.免疫印跡實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：雙氫睪酮能增加MDA-MB-231細(xì)胞株中AR、p53及Cyclin D1蛋白表達(dá),減少p73、p21蛋白表達(dá)；比卡魯胺抑制AR、p53及Cyclin D1蛋白表達(dá),對(duì)p73、p21的表達(dá)作用則相反。而在Hs578T中雙氫睪酮對(duì)p73表達(dá)調(diào)控作用并不明顯。4.通過(guò)生物信息學(xué)在線軟件預(yù)測(cè)到AR與p73、p21啟動(dòng)子區(qū)均有結(jié)合位點(diǎn),ChIP實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)AR能夠與p73、p21基因啟動(dòng)子區(qū)結(jié)合,并且雙氫睪酮的處理對(duì)結(jié)合有影響作用。5.雙氫睪酮、比卡魯胺處理裸鼠移植瘤出現(xiàn)腫瘤體積差異,雙氫睪酮促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng),免疫組化結(jié)果顯示AR表達(dá)增加,p73及p21表達(dá)均有下調(diào),比卡魯胺能抑制移植瘤生長(zhǎng),AR表達(dá)下調(diào),p73及p21增加。結(jié)論：AR在MDA-MB-231及Hs578T兩株TNBC細(xì)胞株中均有表達(dá),運(yùn)用AR激動(dòng)劑雙氫睪酮能促進(jìn)AR蛋白水平在兩株細(xì)胞中升高,而AR拮抗劑比卡魯胺處理后AR表達(dá)水平有所下降。說(shuō)明雙氫睪酮及比卡魯胺在兩株細(xì)胞中是有效的。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證明,AR可通過(guò)雄激素雙氫睪酮被活化,上調(diào)突變p53、下調(diào)p73及p21的表達(dá),從而促進(jìn)AR陽(yáng)性的TNBC細(xì)胞的增殖。AR抑制劑比卡魯胺可下調(diào)突變p53、促進(jìn)p73、p21表達(dá),誘導(dǎo)TNBC細(xì)胞株凋亡,抑制細(xì)胞增殖。ChIP實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn),AR能與p73、p21啟動(dòng)子區(qū)結(jié)合,AR對(duì)p73、p21的調(diào)控主要通過(guò)結(jié)合其啟動(dòng)子區(qū)實(shí)現(xiàn)。雙氫睪酮處理能促進(jìn)AR與p73及p21啟動(dòng)子區(qū)的結(jié)合。研究證明,AR對(duì)TNBC增殖有調(diào)控作用,抑制AR的活性能一定程度地抑制AR陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞的增殖,我們認(rèn)為靶向AR有可能使AR陽(yáng)性的TNBC患者在臨床上獲益,延長(zhǎng)生存時(shí)間。
【關(guān)鍵詞】：雄激素受體 三陰性乳腺癌 p53 p73 p21
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R737.9
【目錄】：

• 摘要3-8
• ABSTRACT8-16
• 前言16-21
• 第一章 實(shí)驗(yàn)材料21-24
• 1.1 細(xì)胞株、Balb/c小鼠及實(shí)驗(yàn)體系21
• 1.2 藥品與試劑21-22
• 1.3 材料與儀器22-24
• 第二章 實(shí)驗(yàn)方法24-42
• 2.1 細(xì)胞培養(yǎng)方法及藥物配制24
• 2.2 MTT比色法檢測(cè)細(xì)胞增殖24-25
• 2.3 細(xì)胞計(jì)數(shù)法測(cè)定細(xì)胞增殖25-26
• 2.4 Annexin/PI染色檢測(cè)細(xì)胞凋亡26-27
• 2.5 蛋白質(zhì)提取與濃度測(cè)定27-28
• 2.6 蛋白質(zhì)免疫印跡(Western Blotting)28-33
• 2.7 ChIP實(shí)驗(yàn)33-37
• 2.8 裸鼠移植瘤模型37-38
• 2.9 組織取材、固定與包埋蠟塊38-39
• 2.10 蘇木精-伊紅染色(H&E染色)39-40
• 2.11 免疫組織化學(xué)(IHC)40-41
• 2.12 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析41-42
• 第三章 實(shí)驗(yàn)結(jié)果42-52
• 3.1 AR在TNBC細(xì)胞株中表達(dá)42
• 3.2 AR激動(dòng)劑雙氫睪酮及拮抗劑比卡魯胺對(duì)TNBC細(xì)胞株功能作用的影響42-44
• 3.2.1 AR激動(dòng)劑雙氫睪酮及拮抗劑比卡魯胺對(duì)TNBC細(xì)胞增殖的影響42-43
• 3.2.2 AR激動(dòng)劑雙氫睪酮及拮抗劑比卡魯胺對(duì)TNBC細(xì)胞凋亡的影響43-44
• 3.3 AR對(duì)TNBC細(xì)胞株MDA-MB-231及Hs578T中相關(guān)蛋白表達(dá)水平的影響44-47
• 3.3.1 AR對(duì)MDA-MB-231、Hs578T細(xì)胞株中p53蛋白水平表達(dá)的影響44-46
• 3.3.2 AR對(duì)MDA-MB-231、Hs578T細(xì)胞株中p73、p21、Cyclin D1蛋白水平表達(dá)的影響46-47
• 3.4 AR與p73及p21啟動(dòng)子區(qū)結(jié)合情況47-49
• 3.4.1 生物信息學(xué)分析AR與p73、p21啟動(dòng)子區(qū)結(jié)合情況47
• 3.4.2 ChIP實(shí)驗(yàn)檢測(cè)AR與p73及p21結(jié)合情況47-49
• 3.5 AR對(duì)TNBC裸鼠移植瘤的影響49-52
• 3.5.1 AR對(duì)TNBC裸鼠移植瘤生長(zhǎng)的作用49-50
• 3.5.2 AR對(duì)TNBC裸鼠移植瘤組織中蛋白水平表達(dá)的影響50-52
• 第四章 討論52-57
• 第五章 全文總結(jié)57-59
• 參考文獻(xiàn)59-65
• 綜述65-76
• 參考文獻(xiàn)71-76
• 攻讀碩士期間發(fā)表論文76-77
• 致謝77-78

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8 陳麗艷;PI3K抑制劑聯(lián)合組蛋白去乙�；敢种苿⿲�(duì)乳腺癌協(xié)同殺傷作用的分子機(jī)制研究[D];延邊大學(xué);2015年

9 樸俊杰;乳腺癌差異基因篩選及PAIP1對(duì)其生物學(xué)行為的影響[D];延邊大學(xué);2015年

10 汪[?如;染色體6q25.1區(qū)域基因多態(tài)性與乳腺癌遺傳易感性的關(guān)聯(lián)研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2015年

中國(guó)碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 杜文英;乳腺癌分子亞型的臨床與病理特點(diǎn)[D];鄭州大學(xué);2011年

2 單系金;Mfn2磷酸化修飾對(duì)其調(diào)控乳腺癌細(xì)胞增殖功能的重要性的研究[D];河北聯(lián)合大學(xué);2014年

3 徐晶;缺氧對(duì)乳腺癌細(xì)胞miR-210表達(dá)及侵襲能力的影響[D];河北聯(lián)合大學(xué);2014年

4 李麗;Mfn2對(duì)乳腺癌細(xì)胞MCF-7侵襲遷移能力的影響及機(jī)制探究[D];河北聯(lián)合大學(xué);2014年

5 楊洋;醌氧化還原酶及其抑制劑在乳腺癌增殖與遷移中的作用研究[D];延邊大學(xué);2015年

6 張秀娟;免疫組化與熒光原位雜交檢測(cè)乳腺癌Her-2表達(dá)的對(duì)比研究及17號(hào)染色多體對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響[D];泰山醫(yī)學(xué)院;2014年

7 韓晶;納米脂質(zhì)體多西他賽抑制乳腺癌細(xì)胞增殖降低骨髓毒性的機(jī)制[D];安徽大學(xué);2015年

8 鐘顯峰;乳腺癌的分子亞型與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系研究[D];泰山醫(yī)學(xué)院;2014年

9 張碩穩(wěn);MTDH、IκB、NF-κB P65在乳腺癌組織中的表達(dá)及意義[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

10 謝少利;RNAi阻低UBE3A后對(duì)乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231生物學(xué)行為的影響及其機(jī)制研究[D];川北醫(yī)學(xué)院;2015年

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本文編號(hào)：1092557