發(fā)布時(shí)間：2017-10-24 19:25

  本文關(guān)鍵詞：維生素D對(duì)惡性轉(zhuǎn)化的小鼠卵巢表面上皮細(xì)胞腫瘤干細(xì)胞樣細(xì)胞特性的影響

  更多相關(guān)文章： 惡性轉(zhuǎn)化的小鼠卵巢表面上皮細(xì)胞 腫瘤干細(xì)胞樣細(xì)胞 側(cè)群細(xì)胞 1α 25(OH)2D3 VDR β-catenin

【摘要】：目的:課題組前期研究發(fā)現(xiàn),干細(xì)胞標(biāo)志物CD44、CD117、CD133以及胚胎干細(xì)胞標(biāo)志物Oct4等在早期小鼠卵巢表面上皮(Mouse Ovarian Surface Epithelial,MOSE)細(xì)胞存在表達(dá),并且陽(yáng)性率隨著MOSE細(xì)胞體外傳代次數(shù)的增加而增加,細(xì)胞自我更新能力增強(qiáng),表明腫瘤干細(xì)胞樣細(xì)胞特性的獲得參與了MOSE細(xì)胞自發(fā)惡性轉(zhuǎn)化的過(guò)程。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)維生素D可以通過(guò)抑制EMT過(guò)程延緩MOSE細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化過(guò)程。2013年《Nature Medicine》報(bào)道,在卵巢門(mén)部位的表面上皮細(xì)胞中存在干細(xì)胞生龕(niche),參與卵巢表面上皮細(xì)胞的損傷修復(fù),并且可能是上皮型卵巢癌的起源。我們知道90%的卵巢癌屬于上皮型卵巢癌,而且大多數(shù)卵巢癌患者被診斷時(shí)已處于晚期。由于其對(duì)抗腫瘤藥物不敏感等特性而易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。目前關(guān)于上皮型卵巢癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的假說(shuō)認(rèn)為,在卵巢癌中存在的一種異質(zhì)性強(qiáng)且具有干細(xì)胞特性的小群體細(xì)胞,稱(chēng)之為腫瘤干細(xì)胞(cancer stem-like cells,CSCs)。這種腫瘤干細(xì)胞可能來(lái)源于Wnt/β-catenin信號(hào)通路調(diào)節(jié)紊亂的成體干細(xì)胞。另外,耐藥基因ABCG2在干細(xì)胞群體中過(guò)表達(dá),可以泵出外來(lái)物如Hoechst 33342。因此,本研究使用流式細(xì)胞術(shù),從晚期已發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的MOSE細(xì)胞(MOSE cells in late,M-L)中分選側(cè)群(Side Population,SP)細(xì)胞,與非側(cè)群細(xì)胞(non-side population,NSP)相比較,研究SP細(xì)胞是否具有腫瘤干細(xì)胞樣特性,并且觀察活性維生素D對(duì)SP細(xì)胞干細(xì)胞特性的影響及其可能機(jī)制。為后續(xù)深入探索卵巢癌腫瘤干細(xì)胞的特性及尋找消滅腫瘤干細(xì)胞的方法提供可靠的實(shí)驗(yàn)研究資料。方法:本研究分為三個(gè)部分。(1)分離和鑒定卵巢癌干細(xì)胞樣細(xì)胞:利用分選流式細(xì)胞儀,從M-L細(xì)胞中分選SP細(xì)胞。使用無(wú)血清的干細(xì)胞培養(yǎng)基懸浮培養(yǎng),以富集并擴(kuò)增SP細(xì)胞。使用懸浮球成球率、限制性稀釋實(shí)驗(yàn)檢測(cè)細(xì)胞自我更新能力,分析SP細(xì)胞干細(xì)胞標(biāo)志物和多能干性相關(guān)基因的表達(dá)情況,比較SP細(xì)胞和NSP細(xì)胞在X射線和重粒子照射后存活曲線的差異,并且通過(guò)裸鼠體內(nèi)成瘤實(shí)驗(yàn)判定SP細(xì)胞的致瘤性,評(píng)價(jià)SP細(xì)胞是否具有腫瘤干細(xì)胞的相關(guān)特性。(2)維生素D對(duì)SP細(xì)胞的作用:與未處理的sp細(xì)胞相比較,觀察活性維生素d(1?,25dehydroxyvitamind,1α,25(oh)2d3)處理組sp細(xì)胞懸浮球成球率、abcg2基因表達(dá)、干細(xì)胞標(biāo)志物、多潛能干性相關(guān)基因表達(dá)以及細(xì)胞周期等變化,檢測(cè)1α,25(oh)2d3是否可以提高sp細(xì)胞對(duì)化療藥物紫杉醇的敏感性,通過(guò)體外matrigel實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)裸鼠致瘤性實(shí)驗(yàn),綜合分析1α,25(oh)2d3對(duì)sp細(xì)胞干細(xì)胞特性的影響。(3)1α,25(oh)2d3在卵巢癌干細(xì)胞樣細(xì)胞中潛在的作用靶點(diǎn):與對(duì)照組sp細(xì)胞相比較,檢測(cè)1α,25(oh)2d3處理后sp細(xì)胞中β-catenin、c-myc、cyclind1和dkk-1等基因和蛋白表達(dá)的變化;并分析維生素d受體(vitamindreceptor,vdr)、活性維生素d降解酶cyp24a1以及活化酶cyp27b1等基因的表達(dá)變化,初步探討活性維生素d對(duì)卵巢癌干細(xì)胞中潛在的作用靶點(diǎn),為探索其發(fā)生機(jī)制提供研究基礎(chǔ)結(jié)果:(1)分離和鑒定卵巢癌干細(xì)胞樣細(xì)胞:使用分選流式細(xì)胞儀從已發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的小鼠卵巢表面上皮細(xì)胞(m-l)中分選sp細(xì)胞,經(jīng)過(guò)體外無(wú)血清的干細(xì)胞培養(yǎng)基懸浮培養(yǎng),sp細(xì)胞懸浮成球生長(zhǎng),懸浮球規(guī)則圓整,生長(zhǎng)緩慢,逐步傳代培養(yǎng)過(guò)程中,棄去貼壁生長(zhǎng)的細(xì)胞,提高sp細(xì)胞的純度。而nsp細(xì)胞初步培養(yǎng)時(shí)有少量懸浮球,但懸浮球不規(guī)則,最后均貼壁生長(zhǎng);懸浮球成球率的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,各代sp細(xì)胞的懸浮球成球率均高于nsp細(xì)胞(p0.05);限制性稀釋實(shí)驗(yàn)表明,形成一個(gè)腫瘤球只需要5.54個(gè)sp細(xì)胞,說(shuō)明sp細(xì)胞的自我更新能力高;sp細(xì)胞的干細(xì)胞標(biāo)志物(cd44和cd133)以及多能干性相關(guān)基因(sox2、klf4、notch1和notch2)的表達(dá)均高于nsp細(xì)胞;real-timeq-pcr結(jié)果顯示,sp細(xì)胞耐藥基因abcg2的表達(dá)量約為nsp細(xì)胞的3倍(p0.05),提示sp細(xì)胞可能表現(xiàn)為較強(qiáng)的耐藥性;x射線照射及重粒子輻照實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,在相同劑量照射下,當(dāng)使用懸浮球形成率檢測(cè)存活曲線時(shí),sp細(xì)胞的存活率明顯高于m-l和nsp細(xì)胞,說(shuō)明sp細(xì)胞對(duì)x射線和100let的重粒子均具有較強(qiáng)的輻射抗性;皮下移植瘤的實(shí)驗(yàn)顯示,sp細(xì)胞具有明顯地致瘤性,而nsp細(xì)胞在整個(gè)觀察期內(nèi)均未見(jiàn)裸鼠形成腫瘤。卵巢原位移植瘤的實(shí)驗(yàn)顯示,sp細(xì)胞和nsp細(xì)胞原位接種都有致瘤性。病理切片結(jié)果顯示,sp組皮下腫瘤組織中可見(jiàn)血管形成和多核細(xì)胞,原位腫瘤組織中細(xì)胞形態(tài)各異,異質(zhì)性強(qiáng)。以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,sp細(xì)胞具有腫瘤干細(xì)胞的相關(guān)特征,可以作為本研究分選腫瘤干細(xì)胞樣細(xì)胞的一種可行方法。(2)維生素d對(duì)sp細(xì)胞腫瘤干細(xì)胞特性的影響:分選的sp細(xì)胞在體外懸浮培養(yǎng)過(guò)程中加入10nm的1?,25(oh)2d3連續(xù)處理4代,發(fā)現(xiàn)sp細(xì)胞的懸浮球成球率降低、懸浮球的直徑明顯變小。說(shuō)明維生素d可能抑制卵巢癌干細(xì)胞的自我更新能力;細(xì)胞周期分析結(jié)果顯示,1?,25(oh)2d3并沒(méi)有增加sp細(xì)胞中g(shù)0/g1期比例,處理前后sp細(xì)胞g0/g1期比例分別為57.95%、58.93%。說(shuō)明,活性維生素d抑制卵巢癌干細(xì)胞的懸浮球成球率,可能與g0/g1期阻滯無(wú)關(guān)。細(xì)胞凋亡的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,與紫杉醇單獨(dú)作用組相比較,1?,25(oh)2d3和紫杉醇聯(lián)合干預(yù)組sp細(xì)胞的凋亡并沒(méi)有增加說(shuō)明,1?,25(oh)2d3不能增強(qiáng)紫杉醇對(duì)卵巢癌干細(xì)胞的促凋亡作用。real-timeq-pcr的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,1?,25(oh)2d3處理sp細(xì)胞后,abcg2的表達(dá)無(wú)明顯變化(p0.05),這也可能與1?,25(oh)2d3微弱的促凋亡作用有關(guān)。而real-timeq-pcr結(jié)果顯示,干細(xì)胞標(biāo)志物cd133mrna的表達(dá)升高(p0.05),但多能干性相關(guān)基因sox2的表達(dá)明顯下降(p0.05),1?,25(oh)2d3對(duì)sp細(xì)胞干性的影響可能與sox2有關(guān)。將sp細(xì)胞接種于matrigel中,模擬體內(nèi)致瘤性,實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,1?,25(oh)2d3雖然促進(jìn)了sp細(xì)胞50μm以下懸浮球成球率,但是抑制50μm以上懸浮球的成球率,對(duì)100μm以上的懸浮球并無(wú)影響。說(shuō)明活性維生素d可以抑制sp細(xì)胞的錨著獨(dú)立生長(zhǎng)能力。裸鼠體內(nèi)成瘤實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,皮下注射sp細(xì)胞的裸鼠中,接種103和104個(gè)sp細(xì)胞組的成瘤數(shù)均為1,腫瘤潛伏期為30d,惡病質(zhì)發(fā)生于接種后58d,腫瘤組織中可見(jiàn)血管形成。維生素d3處理的皮下注射sp細(xì)胞裸鼠中,103和104個(gè)sp細(xì)胞接種量的成瘤數(shù)雖然也均為1個(gè),但是,腫瘤潛伏期延長(zhǎng)為45d,惡病質(zhì)發(fā)生于接種后68d,而腫瘤組織中血管形成減少,異質(zhì)性降低。皮下致瘤實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,維生素d延緩了卵巢癌干細(xì)胞的成瘤時(shí)間及惡病質(zhì)進(jìn)程。溶劑注射對(duì)照組的裸鼠,在原位注射sp細(xì)胞后第36d時(shí),疑似惡病質(zhì)體征,在卵巢部位發(fā)現(xiàn)白色結(jié)節(jié),重量(包括卵巢)約為0.0563g,腹腔內(nèi)無(wú)腹水;而維生素d3注射組的裸鼠,在手術(shù)后第36d時(shí),體重減輕,無(wú)法進(jìn)食,疑似惡病質(zhì)體征,但解剖發(fā)現(xiàn)腹腔內(nèi)無(wú)腹水和腫瘤的形成。檢測(cè)各組血清25(oh)d的水平,結(jié)果發(fā)現(xiàn)1000iu/w的維生素d3注射劑處理后裸鼠血清中的25(oh)d,相對(duì)于各非維生素d3注射組高,且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。說(shuō)明,維生素d干預(yù)可以提高裸鼠血清25(oh)d水平,這可能是與其延緩卵巢癌干細(xì)胞所致的成瘤時(shí)間及惡病質(zhì)有關(guān)。(3)1α,25(OH)2D3對(duì)SP細(xì)胞VDR/β-catenin通路中相關(guān)分子表達(dá)的影響:Real-time Q-PCR結(jié)果中顯示,與對(duì)照組SP細(xì)胞相比較,1?,25(OH)2D3處理SP細(xì)胞3代后,β-catenin、DKK-1和CyclinD1等表達(dá)沒(méi)有明顯變化,而c-Myc的表達(dá)卻升高。Western Blot實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,1?,25(OH)2D3處理并沒(méi)有影響SP細(xì)胞β-catenin和CyclinD1的表達(dá)。維生素D代謝相關(guān)分子的實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn),1?,25(OH)2D3處理后的SP細(xì)胞VDR mRNA的表達(dá)較低,但是活性維生素D降解酶CYP24A1在1?,25(OH)2D3誘導(dǎo)下mRNA的表達(dá)量升高達(dá)70萬(wàn)倍(P0.05),說(shuō)明急劇增高的CYP24A1可能降解1?,25(OH)2D3,使其有效劑量減少;另外,低表達(dá)的VDR也可能導(dǎo)致SP細(xì)胞對(duì)1?,25(OH)2D3的反應(yīng)遲鈍。結(jié)論:1.本實(shí)驗(yàn)分選的SP細(xì)胞具有卵巢癌干細(xì)胞相關(guān)特性,可以作為腫瘤干細(xì)胞樣細(xì)胞的可靠模型;2.活性維生素D影響SP細(xì)胞的自我更新能力可能與下調(diào)Sox2表達(dá)有關(guān);維生素D3干預(yù)可以延長(zhǎng)裸鼠體內(nèi)SP細(xì)胞致瘤的潛伏期,以及帶瘤生存時(shí)間;3.SP細(xì)胞VDR低水平表達(dá),以及活性維生素D處理后其降解酶CYP24A1劇增可能是活性維生素D對(duì)SP細(xì)胞VDR/?-cantenin信號(hào)通路作用微弱的關(guān)鍵原因。
【關(guān)鍵詞】：惡性轉(zhuǎn)化的小鼠卵巢表面上皮細(xì)胞 腫瘤干細(xì)胞樣細(xì)胞 側(cè)群細(xì)胞 1α 25(OH)2D3 VDR β-catenin
【學(xué)位授予單位】：蘇州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類(lèi)號(hào)】：R737.31
【目錄】：

• 中文摘要4-8
• Abstract8-14
• 引言14-18
• 第一部分 卵巢癌干細(xì)胞樣細(xì)胞的分選和鑒定18-42
• 1 材料與方法19-27
• 1.1 設(shè)備和器材19-20
• 1.2 試劑20-21
• 1.3 實(shí)驗(yàn)方法21-27
• 1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法27
• 2 結(jié)果27-37
• 2.1 SP細(xì)胞的分選27-28
• 2.2 SP細(xì)胞的自我更新能力28-29
• 2.3 SP細(xì)胞的干細(xì)胞標(biāo)志物表達(dá)29-30
• 2.4 SP細(xì)胞多能干性相關(guān)基因的表達(dá)30-31
• 2.5 SP細(xì)胞耐藥基因ABCG2的表達(dá)31-32
• 2.6 SP細(xì)胞對(duì)X射線和重粒子的輻射抗性32-34
• 2.7 SP細(xì)胞的體內(nèi)致瘤性34-37
• 3 討論37-42
• 第二部分 維生素D對(duì)SP細(xì)胞腫瘤干細(xì)胞特性的影響42-60
• 1 材料與方法42-45
• 1.1 設(shè)備和器材42-43
• 1.2 試劑43
• 1.3 方法43-45
• 2 結(jié)果45-55
• 2.1 1a,25(OH)_2D_3作用劑量的確定45
• 2.2 1a,25(OH)_2D_3對(duì)SP細(xì)胞形態(tài)的影響45-46
• 2.3 1a,25(OH)_2D_3對(duì)SP細(xì)胞懸浮球成球能力的影響46-47
• 2.4 1a,25(OH)_2D_3對(duì)SP細(xì)胞干細(xì)胞標(biāo)志物及多能干性相關(guān)基因的影響47-48
• 2.5 1a,25(OH)_2D_3對(duì)SP細(xì)胞周期的影響48-49
• 2.6 1a,25(OH)_2D_3對(duì)SP細(xì)胞抗藥性的影響49-50
• 2.7 Matrigel模擬體內(nèi)致瘤性實(shí)驗(yàn)50-51
• 2.8 維生素D3對(duì)SP細(xì)胞致瘤性的影響51-55
• 3 討論55-60
• 第三部分 1α,25(OH)_2D_3對(duì)SP細(xì)胞VDR/β-catenin通路相關(guān)分子表達(dá)的影響60-72
• 1 材料與方法60-63
• 1.1 設(shè)備和器材60-61
• 1.2 試劑與試劑配方61
• 1.3 方法61-62
• 1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法62-63
• 2 結(jié)果63-68
• 2.1 1a,25(OH)_2D_3對(duì)SP細(xì)胞VDR/β-catenin信號(hào)通路的影響63-66
• 2.2 1a,25(OH)_2D_3對(duì)SP細(xì)胞維生素D代謝降解酶和VDR基因的影響66-68
• 3 討論68-72
• 結(jié)論72-73
• 參考文獻(xiàn)73-86
• 綜述：腫瘤中的Wnt信號(hào)通路86-104
• 綜述參考文獻(xiàn)96-104
• 研究生期間科研經(jīng)歷及發(fā)表文章104-105
• 附錄一：自發(fā)熒光細(xì)胞的比例測(cè)定105-106
• 附錄二：1a,25(OH)_2D_3對(duì)E-cadherin蛋白表達(dá)的影響106-107
• 中英縮略語(yǔ)對(duì)照表107-108
• 致謝108-111

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2 楊棟;川芎嗪、丹參酮ⅡA對(duì)PG干細(xì)胞樣細(xì)胞惡性生物學(xué)行為影響的研究[D];中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院;2015年

3 張燁;上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化與胰腺癌腫瘤干細(xì)胞樣細(xì)胞的相關(guān)性研究[D];南京醫(yī)科大學(xué);2012年

4 沈明;負(fù)性共刺激分子B7-H1在A2B5陽(yáng)性人腦膠質(zhì)瘤干細(xì)胞樣細(xì)胞中的負(fù)性調(diào)控作用探討[D];復(fù)旦大學(xué);2011年

5 王新宇;卵巢癌干細(xì)胞樣細(xì)胞與耐紫杉醇細(xì)胞的差異表達(dá)蛋白譜特征及其臨床意義[D];浙江大學(xué);2014年

6 阮潔;化療富集卵巢癌腫瘤干細(xì)胞樣細(xì)胞及對(duì)相關(guān)干性基因表達(dá)影響的研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2009年

中國(guó)碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前9條

1 曹恒;人肝癌細(xì)胞系SMMC-7721中肝癌干細(xì)胞樣細(xì)胞的初步探討[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

2 習(xí)臻暢;Casticin選擇性的增強(qiáng)TRAIL誘導(dǎo)H446干細(xì)胞凋亡[D];湖南師范大學(xué);2015年

3 劉利芝;維生素D對(duì)惡性轉(zhuǎn)化的小鼠卵巢表面上皮細(xì)胞腫瘤干細(xì)胞樣細(xì)胞特性的影響[D];蘇州大學(xué);2016年

4 胡慧;人絨癌干細(xì)胞樣細(xì)胞的體內(nèi)鑒定及其化療耐藥特性的初步研究[D];中南大學(xué);2014年

5 燕麗;5Fu對(duì)乳腺癌細(xì)胞向腫瘤干細(xì)胞樣細(xì)胞逆向分化的作用[D];鄭州大學(xué);2011年

6 趙清霞;肝癌、結(jié)腸癌干細(xì)胞樣細(xì)胞新型培養(yǎng)體系及其細(xì)胞系建立的研究[D];浙江理工大學(xué);2010年

7 徐銘竹;CXCR4在舌鱗癌組織及癌干細(xì)胞樣細(xì)胞中的生物學(xué)表達(dá)與調(diào)控[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2010年

8 仇志坤;膠質(zhì)瘤干細(xì)胞樣細(xì)胞中MGMT表達(dá)以及與替莫唑胺耐藥相關(guān)機(jī)制研究[D];廣東藥學(xué)院;2011年

9 張小麗;肝癌干細(xì)胞樣細(xì)胞的分離及其耐藥性受Akt通路調(diào)節(jié)[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2013年

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本文編號(hào)：1090193