本文關鍵詞：新型HDAC抑制劑聯(lián)合Erlotinib抑制EGFR-TKI耐藥非小細胞肺癌的生長及作用機制

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【摘要】：肺癌是全球發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一,其中非小細胞肺癌(Non-small cell lung cancer, NSCLC)占肺癌發(fā)生率的85%以上。表皮生長因子(Epidermal growth factor receptor, EGFR)在非小細胞肺癌發(fā)生發(fā)展中起到重要作用,在許多非小細胞肺癌中存在EGFR異常表達。目前FDA已經批準靶向EGFR抑制劑吉非替尼(Gefitinib)和厄洛替尼(Erlotinib)用于治療非小細胞肺癌,但臨床上發(fā)現(xiàn)隨著一定時間用藥,初始有響應的病人會逐漸產生耐藥性,極大限制了該藥物臨床應用,因此,克服耐藥是臨床上亟待解決的難題。組蛋白去乙�；敢种苿�(Histone deacetylase inhibitor, HDACi)是靶向表觀遺傳的一類新型抑制劑,可通過影響腫瘤細胞增殖,凋亡,周期,遷移,血管新生等抑制腫瘤生長。課題組前期合成一類新型的HDAC抑制劑,本研究發(fā)現(xiàn)新型HDAC抑制劑YF454A與厄洛替尼聯(lián)合用藥顯著抑制EGFR-TKI耐藥非小細胞肺癌的生長。在非小細胞肺癌細胞株(A549)和體外誘導的對厄洛替尼耐藥細胞株(PC9/R)荷瘤模型中,厄洛替尼和YF454A連續(xù)灌胃給藥,單一藥組對腫瘤生長沒有明顯抑制作用(p0.05),而聯(lián)藥組顯著抑制腫瘤生長(p0.001),而且藥物聯(lián)合對荷瘤裸鼠沒有明顯毒性作用。進一步體外實驗表明,厄洛替尼和YF454A聯(lián)藥可明顯協(xié)同抑制多種NSCLCs的增殖(A549、H1975、H1299、HCC827/R、PC9/R),抑制其克隆形成,促進其凋亡,以及抑制腫瘤細胞周期蛋白表達。而這些體內和體外作用并不依賴EGFR和Ras突變狀態(tài),表明聯(lián)藥可以克服不同類型的耐藥。在分子機制方面,聯(lián)藥可顯著抑制EGFR下游信號通路的活化,明顯抑制AKT和ERK磷酸化,同時下調EGFR-TKI耐藥相關蛋白AXL、c-Met、Her2表達。綜上所述,新型HDAC抑制劑YF454A可顯著增加非小細胞肺癌對厄洛替尼敏感性具有良好應用前景。
【關鍵詞】：非小細胞肺癌 EGFR HDAC抑制劑 厄洛替尼 EGFR-TKI耐藥
【學位授予單位】：華東師范大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R734.2
【目錄】：

• 中文摘要8-9
• Abstract9-11
• 第一章 研究背景及文獻綜述11-35
• 1 非小細胞肺癌介紹11-12
• 2 表皮生長因子受體(EGFR)12-13
• 3 靶向EGFR抑制劑13-15
• 4 EGFR-TKI耐藥機制15-23
• 5 EGFR-TKI耐藥治療策略23-24
• 6 組蛋白去乙酰化酶24-33
• 7 本研究目的和意義33-35
• 第二章 實驗材料與方法35-43
• 1 實驗材料35-38
• 1.1 實驗儀器35-36
• 1.2 實驗耗材36
• 1.3 主要試劑及其配制36-37
• 1.4 實驗細胞37
• 1.5 實驗動物37
• 1.6 抗體37-38
• 2 實驗方法38-43
• 2.1 人非小細胞肺癌細胞的培養(yǎng)38
• 2.2 細胞的存活率分析實驗38-39
• 2.3 非小細胞肺癌A549和PC9/R細胞裸鼠荷瘤實驗39
• 2.4 細胞凋亡檢測實驗39-40
• 2.5 細胞克隆形成實驗40
• 2.6 Western Blotting實驗40-41
• 2.7 統(tǒng)計結果41-43
• 第三章 新型HDAC抑制劑聯(lián)合Erlotinib抑制EGFR-TKI耐藥非小細胞肺癌的生長作用及機制43-59
• 1 新型HDAC抑制劑的篩選43-45
• 1.1 酶活篩選43-44
• 1.2 細胞水平篩選44-45
• 2 Erlotinib和YF454A聯(lián)藥抑制體外EGFR-TKI耐藥非小細胞肺癌的生長45-51
• 2.1 Erlotinib和YF454A聯(lián)藥協(xié)同抑制非小細胞肺癌增殖45-47
• 2.2 Erlotinib和YF454A聯(lián)藥抑制非小細胞肺癌克隆形成47-49
• 2.3 Erlotinib和YF454A聯(lián)藥增加非小細胞肺癌凋亡49-50
• 2.4 Erlotinib和YF454A聯(lián)藥抑制非小細胞肺癌周期蛋白表達50-51
• 3 Erlotinib和YF454A聯(lián)藥抑制體內EGFR-TKI耐藥非小細胞肺癌的生長51-54
• 3.1 Erlotinib和YF454A聯(lián)藥抑制實體腫瘤的體積51-53
• 3.2 Erlotinib和YF454A聯(lián)藥抑制實體腫瘤的重量53-54
• 3.3 Erlotinib和YF454A聯(lián)藥對小鼠體重無明顯影響54
• 4 Erlotinib和YF454A聯(lián)藥抑制EGFR-TKI耐藥非小細胞肺癌的機制研究54-56
• 4.1 Erlotinib和YF454A聯(lián)藥對EGFR下游信號通路的影響54-55
• 4.2 Erlotinib和YF454A聯(lián)藥顯著下調耐藥相關蛋白表達55-56
• 5 討論56-59
• 參考文獻59-69
• 縮略詞略表69-71
• 科研成果71-72
• 致謝72

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本文編號：1049752