發(fā)布時(shí)間：2017-10-17 16:05

  本文關(guān)鍵詞：新型HDAC抑制劑聯(lián)合Erlotinib抑制EGFR-TKI耐藥非小細(xì)胞肺癌的生長(zhǎng)及作用機(jī)制

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【摘要】：肺癌是全球發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一,其中非小細(xì)胞肺癌(Non-small cell lung cancer, NSCLC)占肺癌發(fā)生率的85%以上。表皮生長(zhǎng)因子(Epidermal growth factor receptor, EGFR)在非小細(xì)胞肺癌發(fā)生發(fā)展中起到重要作用,在許多非小細(xì)胞肺癌中存在EGFR異常表達(dá)。目前FDA已經(jīng)批準(zhǔn)靶向EGFR抑制劑吉非替尼(Gefitinib)和厄洛替尼(Erlotinib)用于治療非小細(xì)胞肺癌,但臨床上發(fā)現(xiàn)隨著一定時(shí)間用藥,初始有響應(yīng)的病人會(huì)逐漸產(chǎn)生耐藥性,極大限制了該藥物臨床應(yīng)用,因此,克服耐藥是臨床上亟待解決的難題。組蛋白去乙�；敢种苿�(Histone deacetylase inhibitor, HDACi)是靶向表觀遺傳的一類新型抑制劑,可通過(guò)影響腫瘤細(xì)胞增殖,凋亡,周期,遷移,血管新生等抑制腫瘤生長(zhǎng)。課題組前期合成一類新型的HDAC抑制劑,本研究發(fā)現(xiàn)新型HDAC抑制劑YF454A與厄洛替尼聯(lián)合用藥顯著抑制EGFR-TKI耐藥非小細(xì)胞肺癌的生長(zhǎng)。在非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株(A549)和體外誘導(dǎo)的對(duì)厄洛替尼耐藥細(xì)胞株(PC9/R)荷瘤模型中,厄洛替尼和YF454A連續(xù)灌胃給藥,單一藥組對(duì)腫瘤生長(zhǎng)沒(méi)有明顯抑制作用(p0.05),而聯(lián)藥組顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)(p0.001),而且藥物聯(lián)合對(duì)荷瘤裸鼠沒(méi)有明顯毒性作用。進(jìn)一步體外實(shí)驗(yàn)表明,厄洛替尼和YF454A聯(lián)藥可明顯協(xié)同抑制多種NSCLCs的增殖(A549、H1975、H1299、HCC827/R、PC9/R),抑制其克隆形成,促進(jìn)其凋亡,以及抑制腫瘤細(xì)胞周期蛋白表達(dá)。而這些體內(nèi)和體外作用并不依賴EGFR和Ras突變狀態(tài),表明聯(lián)藥可以克服不同類型的耐藥。在分子機(jī)制方面,聯(lián)藥可顯著抑制EGFR下游信號(hào)通路的活化,明顯抑制AKT和ERK磷酸化,同時(shí)下調(diào)EGFR-TKI耐藥相關(guān)蛋白AXL、c-Met、Her2表達(dá)。綜上所述,新型HDAC抑制劑YF454A可顯著增加非小細(xì)胞肺癌對(duì)厄洛替尼敏感性具有良好應(yīng)用前景。
【關(guān)鍵詞】：非小細(xì)胞肺癌 EGFR HDAC抑制劑 厄洛替尼 EGFR-TKI耐藥
【學(xué)位授予單位】：華東師范大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R734.2
【目錄】：

• 中文摘要8-9
• Abstract9-11
• 第一章 研究背景及文獻(xiàn)綜述11-35
• 1 非小細(xì)胞肺癌介紹11-12
• 2 表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)12-13
• 3 靶向EGFR抑制劑13-15
• 4 EGFR-TKI耐藥機(jī)制15-23
• 5 EGFR-TKI耐藥治療策略23-24
• 6 組蛋白去乙�；�24-33
• 7 本研究目的和意義33-35
• 第二章 實(shí)驗(yàn)材料與方法35-43
• 1 實(shí)驗(yàn)材料35-38
• 1.1 實(shí)驗(yàn)儀器35-36
• 1.2 實(shí)驗(yàn)耗材36
• 1.3 主要試劑及其配制36-37
• 1.4 實(shí)驗(yàn)細(xì)胞37
• 1.5 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物37
• 1.6 抗體37-38
• 2 實(shí)驗(yàn)方法38-43
• 2.1 人非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的培養(yǎng)38
• 2.2 細(xì)胞的存活率分析實(shí)驗(yàn)38-39
• 2.3 非小細(xì)胞肺癌A549和PC9/R細(xì)胞裸鼠荷瘤實(shí)驗(yàn)39
• 2.4 細(xì)胞凋亡檢測(cè)實(shí)驗(yàn)39-40
• 2.5 細(xì)胞克隆形成實(shí)驗(yàn)40
• 2.6 Western Blotting實(shí)驗(yàn)40-41
• 2.7 統(tǒng)計(jì)結(jié)果41-43
• 第三章 新型HDAC抑制劑聯(lián)合Erlotinib抑制EGFR-TKI耐藥非小細(xì)胞肺癌的生長(zhǎng)作用及機(jī)制43-59
• 1 新型HDAC抑制劑的篩選43-45
• 1.1 酶活篩選43-44
• 1.2 細(xì)胞水平篩選44-45
• 2 Erlotinib和YF454A聯(lián)藥抑制體外EGFR-TKI耐藥非小細(xì)胞肺癌的生長(zhǎng)45-51
• 2.1 Erlotinib和YF454A聯(lián)藥協(xié)同抑制非小細(xì)胞肺癌增殖45-47
• 2.2 Erlotinib和YF454A聯(lián)藥抑制非小細(xì)胞肺癌克隆形成47-49
• 2.3 Erlotinib和YF454A聯(lián)藥增加非小細(xì)胞肺癌凋亡49-50
• 2.4 Erlotinib和YF454A聯(lián)藥抑制非小細(xì)胞肺癌周期蛋白表達(dá)50-51
• 3 Erlotinib和YF454A聯(lián)藥抑制體內(nèi)EGFR-TKI耐藥非小細(xì)胞肺癌的生長(zhǎng)51-54
• 3.1 Erlotinib和YF454A聯(lián)藥抑制實(shí)體腫瘤的體積51-53
• 3.2 Erlotinib和YF454A聯(lián)藥抑制實(shí)體腫瘤的重量53-54
• 3.3 Erlotinib和YF454A聯(lián)藥對(duì)小鼠體重?zé)o明顯影響54
• 4 Erlotinib和YF454A聯(lián)藥抑制EGFR-TKI耐藥非小細(xì)胞肺癌的機(jī)制研究54-56
• 4.1 Erlotinib和YF454A聯(lián)藥對(duì)EGFR下游信號(hào)通路的影響54-55
• 4.2 Erlotinib和YF454A聯(lián)藥顯著下調(diào)耐藥相關(guān)蛋白表達(dá)55-56
• 5 討論56-59
• 參考文獻(xiàn)59-69
• 縮略詞略表69-71
• 科研成果71-72
• 致謝72

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本文編號(hào)：1049752