發(fā)布時(shí)間：2017-10-15 21:38

  本文關(guān)鍵詞：不同鉑類腹腔熱灌注化療治療腹膜轉(zhuǎn)移胃腺癌的藥代動(dòng)力學(xué)及療效分析

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【摘要】：腹膜轉(zhuǎn)移是胃癌常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位，同時(shí)也是導(dǎo)致治療失敗、病人死亡的根本原因之一。腹膜轉(zhuǎn)移的病人往往合并大量腹水、腸梗阻等表現(xiàn)，嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量。由于腹膜屏障的因素，全身化療治療效果不佳，病人預(yù)后極差。腹腔熱灌注化療以其局部藥物濃度高、作用時(shí)間長(zhǎng)、副反應(yīng)輕、化療與熱療協(xié)同效應(yīng)等特點(diǎn)彌補(bǔ)了上述不足，，已逐漸成為針對(duì)于伴有腹膜轉(zhuǎn)移的晚期胃癌的重要治療手段。 用于胃癌的腹腔化療藥物，目前，國(guó)內(nèi)外并無(wú)統(tǒng)一的用藥標(biāo)準(zhǔn)。鉑類藥物在胃癌化療中占有重要地位，發(fā)揮重要作用。順鉑被認(rèn)為是胃癌腹腔化療的標(biāo)準(zhǔn)藥物，控制惡性腹水療效確切，但耳、腎、神經(jīng)及胃腸道等多種毒副作用顯著，且容易產(chǎn)生耐藥，限制了在臨床中的應(yīng)用。奧沙利鉑和洛鉑有抗癌譜廣、抗癌活性強(qiáng)、與順鉑無(wú)交叉耐藥、肝腎毒性及胃腸道反應(yīng)輕微等優(yōu)點(diǎn)，針對(duì)胃癌有明顯療效。作為腹腔化療藥物，除順鉑之外其他鉑類循證醫(yī)學(xué)證據(jù)尚不充分，鉑類藥物在腹水中的藥代動(dòng)力學(xué)研究尚未見(jiàn)報(bào)道。前期工作，我們從體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)、臨床研究中觀察到洛鉑顯著抑制胃腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)并與加熱有協(xié)同效應(yīng)；作為腹腔用藥安全性好，具有明顯的藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢(shì)。洛鉑可能成為一個(gè)新的理想的腹腔化療藥物。 目的： 我們擬對(duì)合并大量腹水的腹膜轉(zhuǎn)移胃腺癌患者，分別給予不同鉑類（順鉑、奧沙利鉑、洛鉑）進(jìn)行腹腔熱灌注化療，通過(guò)較大樣本量的研究，進(jìn)一步明確幾種鉑類，尤其是洛鉑作為腹腔用藥的藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢(shì)，并與順鉑比較其療效及安全性。 方法： 1．以合并大量腹水的腹膜轉(zhuǎn)移的胃腺癌患者為研究對(duì)象，經(jīng)過(guò)知情同意后，篩選合格的受試者12例進(jìn)行臨床觀察，隨機(jī)分為順鉑組4例、奧沙利鉑組4例、洛鉑組4例，用這些鉑制劑行腹腔熱灌注化療，于腹腔灌注完畢時(shí)及灌注完畢后30min、1、2、4、6、8、10、12和24h分別取靜脈血和腹水各5ml，將標(biāo)本離心后取血清和腹水上清液，進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)分析。 2.收集吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院收治的經(jīng)病理證實(shí)的合并大量腹水的腹膜轉(zhuǎn)移的40例胃腺癌患者，經(jīng)知情同意后，符合入排標(biāo)準(zhǔn)的患者納入本研究，隨機(jī)分為順鉑組（n=14）、奧沙利鉑組（n=13）及洛鉑組（n=13），均給予腹腔熱灌注化療，對(duì)3種鉑類的近期臨床療效、遠(yuǎn)期療效及不良反應(yīng)等進(jìn)行比較。 結(jié)果： 1．藥代動(dòng)力學(xué)分析： （1）順鉑組、奧沙利鉑組及洛鉑組的腹水藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果比較： 順鉑組、奧沙利鉑組及洛鉑組的腹水總鉑峰值、AUC、消除半衰期及腹膜清除率行方差分析，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 （2）順鉑組、奧沙利鉑組及洛鉑組的血漿藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果比較： 順鉑組、奧沙利鉑組及洛鉑組的血漿AUC比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.858）；洛鉑組的血漿總鉑峰值及血漿清除率明顯高于順鉑組（P0.001）；消除半衰期明顯短于順鉑組（P=0.042）。洛鉑組的血漿總鉑峰值（P=0.432）及消除半衰期（P=0.033）小于奧沙利鉑組；洛鉑組血漿清除率高于奧沙利鉑組（P=0.025）。奧沙利鉑組的血漿總鉑峰值及血漿清除率明顯高于順鉑組，兩組血漿總鉑峰值比較有差異（P0.05）；兩組血漿清除率比較無(wú)差異（P＞0.05）；奧沙利鉑組的消除半衰期短于順鉑組（P0.05）。 2.臨床療效：（1）近期療效：洛鉑組（RR為92.3%）及奧沙利鉑組（RR為76.9%）患者腹水緩解率高于順鉑組（RR為50.0%），洛鉑組患者腹腔積液緩解率最高，與順鉑組相比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.033)。 （2）遠(yuǎn)期療效：隨訪至2015年3月，隨訪時(shí)間為2~15個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為9個(gè)月。順鉑組、奧沙利鉑組、洛鉑組的平均腹水緩解時(shí)間為1.59個(gè)月、2.45個(gè)月和3.08個(gè)月(P＞0.05)；1年生存率分別8.7%、11.0%和18.9%(P0.05)；中位OS分別為6.9個(gè)月、9.7個(gè)月和10.6個(gè)月(P0.05)。 （3）不良反應(yīng):順鉑組惡心嘔吐、腎功能損害發(fā)生率明顯高于奧沙利鉑組、洛鉑組，三組之間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 0.05）。奧沙利鉑組腹痛及神經(jīng)毒性發(fā)生率高于順鉑組和洛鉑組，三組之間腹痛發(fā)生率有差異（P 0.05），神經(jīng)毒性發(fā)生率無(wú)差異（P＞0.05）。骨髓抑制、肝功能損害發(fā)生率三組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。洛鉑組不良反應(yīng)最輕。 結(jié)論: 1.順鉑、奧沙利鉑及洛鉑腹腔熱灌注化療均具有明顯的腹水藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢(shì)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，為其臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。 2.奧沙利鉑及洛鉑腹腔熱灌注的血漿總鉑峰值較順鉑高，血漿半衰期較順鉑短，血漿清除較順鉑快，蓄積毒性小，不良反應(yīng)輕，而奧沙利鉑與洛鉑相比而言，洛鉑占優(yōu)勢(shì)。 3.洛鉑腹腔熱灌注化療治療晚期胃癌伴腹膜轉(zhuǎn)移臨床療效顯著，在提高患者腹水緩解率及1年生存率，延長(zhǎng)腹水緩解時(shí)間及中位生存期等方面較順鉑和奧沙利鉑具有優(yōu)勢(shì)。 4.作為腹腔灌注化療藥物，與順鉑相比，奧沙利鉑及洛鉑的不良反應(yīng)較輕，但奧沙利鉑具有明顯的腹膜刺激癥狀，三者相比較而言，洛鉑更為安全、耐受性更好。 5.本研究樣本量較小，且存在有一定的不均衡性，所得數(shù)據(jù)尚不能完全代表腫瘤患者的藥代動(dòng)力學(xué)以及臨床療效、不良反應(yīng)，尚需擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行進(jìn)一步研究。 6.洛鉑用于腹腔熱灌注化療無(wú)論臨床療效比較還是藥代動(dòng)力學(xué)特征分析均顯示了獨(dú)特的優(yōu)效性，具有良好的應(yīng)用前景。
【關(guān)鍵詞】：晚期胃癌 腹腔熱灌注化療 鉑類藥物 藥代動(dòng)力學(xué)
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R735.2
【目錄】：

• 前言4-5
• 中文摘要5-8
• Abstract8-14
• 英文縮略詞表14-15
• 第1章 緒論15-17
• 第2章 綜述17-27
• 2.1 胃癌腹腔內(nèi)化療的理論基礎(chǔ)17-18
• 2.1.1 胃癌腹膜轉(zhuǎn)移機(jī)制17
• 2.1.2 腹腔內(nèi)化療的由來(lái)和發(fā)展17-18
• 2.1.3 腹腔內(nèi)化療的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)18
• 2.2 腹腔化療藥物特點(diǎn)18
• 2.3 腹腔化療的有效性18-19
• 2.4 腹腔化療的并發(fā)癥19
• 2.5 晚期胃癌伴腹膜轉(zhuǎn)移腹腔化療常用的鉑類藥物19-22
• 2.5.1 順鉑（cisplatin, DDP）19-20
• 2.5.2 卡鉑（carboplatin, CBP）20-21
• 2.5.3 奧沙利鉑（oxaliplatin, OXA）21
• 2.5.4 洛鉑（lobaplatin, LBP）21-22
• 2.6 前期研究結(jié)果22-26
• 2.7 小結(jié)26-27
• 第3章 材料與方法27-35
• 3.1 鉑類腹腔熱灌注化療治療胃腺癌腹膜轉(zhuǎn)移的藥代動(dòng)力學(xué)分析27-32
• 3.1.1 主要試劑與儀器27
• 3.1.2 主要儀器設(shè)備-NRL-002 型內(nèi)生場(chǎng)腫瘤熱療系統(tǒng)27-28
• 3.1.3 ICP-MS檢測(cè)順鉑、奧沙利鉑、洛鉑濃度的技術(shù)路線圖28
• 3.1.4 研究對(duì)象28-29
• 3.1.5 實(shí)驗(yàn)分組29
• 3.1.6 給藥劑量及方案29-30
• 3.1.7 樣本采集30
• 3.1.8 標(biāo)準(zhǔn)液配制30
• 3.1.9 繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線30
• 3.1.10 樣本處理及 ICP-MS 檢測(cè)30-31
• 3.1.11 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理31-32
• 3.2 鉑類腹腔熱灌注化療治療胃腺癌腹膜轉(zhuǎn)移的臨床療效觀察32-35
• 3.2.1 入組標(biāo)準(zhǔn)32
• 3.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)32
• 3.2.3 研究對(duì)象32-33
• 3.2.4 腹腔熱灌注化療（HIPEC）33
• 3.2.5 給藥劑量及方案33-34
• 3.2.6 臨床療效觀察指標(biāo)34
• 3.2.7 藥物毒副作用觀察34
• 3.2.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理34-35
• 第4章 結(jié)果35-44
• 4.1 鉑類腹腔熱灌注化療的藥代動(dòng)力學(xué)檢測(cè)結(jié)果35-40
• 4.1.1 標(biāo)準(zhǔn)曲線繪制35-36
• 4.1.2 藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果36-39
• 4.1.3 各組的藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果比較39-40
• 4.2 不同鉑類腹腔熱灌注化療的臨床療效觀察40-44
• 4.2.1 療效評(píng)價(jià)40-42
• 4.2.2 不良反應(yīng)42-44
• 第5章 討論44-49
• 5.1 順鉑、奧沙利鉑、洛鉑腹腔熱灌注化療的藥動(dòng)力學(xué)比較45-47
• 5.1.1 順鉑、奧沙利鉑及洛鉑的清除率45-46
• 5.1.2 順鉑、奧沙利鉑及洛鉑的藥代動(dòng)力學(xué)特征46-47
• 5.2 臨床療效47
• 5.3 不良反應(yīng)和并發(fā)癥47-49
• 第6章 結(jié)論49-50
• 參考文獻(xiàn)50-54
• 作者簡(jiǎn)介及在學(xué)期間所取得的科研成果54-55
• 致謝55

【參考文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前5條

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本文編號(hào)：1038883