本文關(guān)鍵詞：川芎嗪聯(lián)合順鉑對(duì)小鼠Lewis肺癌生長(zhǎng)及HIF-1α、b-FGF、VASH-1的影響

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【摘要】：原發(fā)性支氣管肺癌發(fā)病率居所有腫瘤之首,各種手段的綜合治療對(duì)腫瘤的防治具有一定的積極作用,但總體有效率并不理想,因此所面臨的形勢(shì)刻不容緩。造成現(xiàn)狀的原因包括:腫瘤發(fā)病率總體上升、早期發(fā)現(xiàn)病例有限、藥物的毒副作用顯著、腫瘤的耐藥性增強(qiáng),因此早期發(fā)現(xiàn)控制病發(fā)率、有效治療降低死亡率一直成為人們研究中追求的目標(biāo)。腫瘤血管的生成在惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲、轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)中起著重要作用。調(diào)節(jié)血管生成的過程中最重要的是促血管生成因子與抑制血管生成因子,維持二者的動(dòng)態(tài)平衡至關(guān)重要。缺氧誘導(dǎo)因子1α(Hypoxia-inducible factor 1α,HIF-1α)、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(Basic fibroblast growth factorb,b-FGF)是重要的促血管生成因子。血管生成抑制蛋白(Vasohibin-1,VASH-1)作為目前發(fā)現(xiàn)唯一一個(gè)具有負(fù)反饋調(diào)節(jié)的抑制血管生成因子。肺癌中三者之間的關(guān)系目前尚未見報(bào)道。抗血管生成治療聯(lián)合細(xì)胞毒性藥物為腫瘤的治療提供新的方向。部分中藥具有抗血管生成作用,川芎嗪作為其中之一,但機(jī)制尚不明確。本研究通過建立Lewis肺腺癌模型觀察四個(gè)不同處理組(生理鹽水組、川芎嗪組、順鉑組、聯(lián)合組)中腫瘤體積、體重、瘤重、腫瘤細(xì)胞及血管結(jié)構(gòu)、血管生成因子HIF-1α、b-FGF、VASH-1的變化,證實(shí)川芎嗪聯(lián)合順鉑能提高治療效果,并闡述可能的機(jī)制,從而為川芎嗪廣泛應(yīng)用于臨床提供實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。實(shí)驗(yàn)過程如下。培養(yǎng)Lewis小鼠肺腺癌細(xì)胞,注射于小鼠右腋下,2周左右小鼠腫瘤長(zhǎng)徑8 mm左右,將荷瘤小鼠隨機(jī)分成4組:生理鹽水組、川芎嗪組、順鉑組、聯(lián)合組,每組12只,順鉑劑量為2 mg?kg-1,川芎嗪劑量為100 mg?kg-1,聯(lián)合組(順鉑、川芎嗪,劑量同上),給藥2周,處死小鼠,稱量瘤重,計(jì)算抑瘤率。通過HE、透射電鏡觀察藥物作用后細(xì)胞及血管結(jié)構(gòu)變化與免疫組化、Western Blot蛋白印跡方法檢測(cè)藥物作用前后HIF-1α、b-FGF、VASH-1的變化。以生理鹽水組一般情況作為標(biāo)準(zhǔn):川芎嗪組生存狀態(tài)變化不明顯,而順鉑組飲食量、活動(dòng)量減少,精神狀態(tài)較差,毛發(fā)無光澤,小鼠蜷縮一團(tuán);聯(lián)合組介于二者之間。腫瘤體積依次為:川芎嗪組順鉑組聯(lián)合組;體重與瘤重改變與腫瘤體積變化趨勢(shì)一致。抑瘤率結(jié)果顯示:與對(duì)照組相比,實(shí)驗(yàn)組的抑瘤率明顯提高(P0.05),聯(lián)合組抑瘤率最高(50.24%),順鉑組優(yōu)于川芎嗪組(P0.05)。顯微鏡和透射電鏡觀察顯示:各組細(xì)胞大小、細(xì)胞器、染色體、血管結(jié)構(gòu)與生理鹽水組比較均有改變,川芎嗪使細(xì)胞改變程度明顯弱于順鉑,聯(lián)合組對(duì)細(xì)胞破壞程度最大,出現(xiàn)凋亡小體。生理鹽水組可見幼稚血管,其它組血管超微結(jié)構(gòu)相對(duì)成熟。免疫組化檢測(cè)HIF-1α、b-FGF、VASH-1結(jié)果顯示:對(duì)照組高于其他組,聯(lián)合組最低,各組與對(duì)照組相比,3個(gè)給藥組的HIF-1α、b-FGF、VASH-1表達(dá)均明顯降低(P0.05)。蛋白印跡結(jié)果顯示:有相同的變化趨勢(shì)。相關(guān)性分析顯示:HIF-1α與b-FGF成正相關(guān)(r=0.610,P=0.035),b-FGF與VASH-1成正相關(guān)(r=0.591,P=0.043),HIF-1α與VASH-1無意義(r=0.171,P=0.549)。通過實(shí)驗(yàn)荷瘤小鼠的一般生存狀態(tài)、體重、瘤體積、瘤重、血管超微結(jié)構(gòu)、腫瘤細(xì)胞、血管生成因子的變化,抑瘤率的比較,證明川芎嗪具有抗腫瘤作用,既體現(xiàn)在對(duì)抑制腫瘤血管生成方面,又體現(xiàn)在提高順鉑的治療效果。川芎嗪聯(lián)合順鉑的機(jī)制可能為:通過川芎嗪抑制HIF-1α的表達(dá),下調(diào)b-FGF基因的轉(zhuǎn)錄與翻譯,導(dǎo)致b-FGF的誘導(dǎo)能力下降,最終降低VASH-1的表達(dá),維持促血管調(diào)節(jié)因子與抑制血管生成因子之間的動(dòng)態(tài)平衡,保持血管的正常化。使順鉑有效到達(dá)腫瘤部位,減輕對(duì)正常細(xì)胞的損壞,減輕副作用。VASH-1具有抑制血管生成作用,其生物制劑研制成功,可能對(duì)腫瘤血管治療起到積極作用。
【關(guān)鍵詞】：肺癌 川芎嗪 缺氧誘導(dǎo)因子1α 堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子 血管生成抑制蛋白
【學(xué)位授予單位】：河北北方學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R734.2
【目錄】：

• 中文摘要5-7
• 英文摘要7-10
• 英文縮寫10-11
• 前言11-13
• 材料與方法13-18
• 結(jié)果18-22
• 附圖22-28
• 附表28-29
• 討論29-33
• 結(jié)論33-34
• 參考文獻(xiàn)34-39
• 綜述Vasohibin家族在血管生成中的作用39-52
• 參考文獻(xiàn)46-52
• 致謝52-53
• 個(gè)人簡(jiǎn)歷53

【參考文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫 前4條

1 胡家才;李清泉;;川芎嗪對(duì)低氧時(shí)肺癌A549細(xì)胞缺氧誘導(dǎo)因子-1α表達(dá)的影響[J];湖北中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào);2011年04期

2 王s，

本文編號(hào)：1034911