發(fā)布時間：2017-10-13 21:23

  本文關(guān)鍵詞：同一個體中人乳頭瘤病毒34型變異株的分析

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【摘要】：宮頸癌(Cervical Cancer, C)是威脅全球女性健康最常見腫瘤之一。人乳頭瘤病毒(Human Papillomavirus, HPV)持續(xù)感染是導(dǎo)致宮頸癌最主要的致病因子。在全球范圍內(nèi),每年約有20多萬女性死于宮頸癌。在發(fā)展中國家,宮頸癌屬于常見多發(fā)的婦科腫瘤。我國每年約有15萬的宮頸癌新發(fā)病例。根據(jù)HPV感染與宮頸癌發(fā)生的相關(guān)性將其分為高危型、疑似高危型和低危型。高危型HPV主要包括HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59和68,高危型HPV感染�？蓪�(dǎo)致宮頸癌的發(fā)生。歐美等國宮頸癌的發(fā)生多與HPV16以及HPV18感染有關(guān)。與歐美等國不同,我國國內(nèi)部分地區(qū)HPV流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示：宮頸癌的發(fā)生多與HPV16、HPV52和HPV58的感染關(guān)系密切。世界范圍內(nèi)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示,HPV16感染導(dǎo)致的宮頸癌占宮頸癌病例數(shù)的50%以上,HPV18感染導(dǎo)致的宮頸癌約占宮頸癌病例數(shù)的20%。低危型HPV如HPV6、HPV11和HPV34型極少出現(xiàn)于宮頸癌中,但�？蓪�(dǎo)致宮頸良性病變和外生殖器疣。目前已經(jīng)得到公認(rèn)的分子生物學(xué)水平上的HPV致癌機(jī)制主要與HPV-E6和HPV-E7蛋白的作用關(guān)系密切。HPV-E6基因的主要功能是編碼具有生物轉(zhuǎn)化活性的蛋白質(zhì),其表達(dá)主要位于細(xì)胞核內(nèi)。HPV-E6蛋白為編碼151個氨基酸的蛋白質(zhì),分子量為18KD,有4個Cys-X-X-Cys保守序列,參與E6蛋白質(zhì)的結(jié)合鋅和細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能。HPV-E6蛋白可以與腫瘤抑制基因產(chǎn)物p53蛋白結(jié)合形成復(fù)合物,通過降解抑制p53蛋白對細(xì)胞周期的負(fù)調(diào)控功能,阻斷細(xì)胞凋亡,這可能是E6蛋白誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化和細(xì)胞永生化的主要機(jī)制。此外,E6蛋白還是一種多功能的蛋白質(zhì),在細(xì)胞內(nèi)可以與多種蛋白發(fā)生相互作用。E7蛋白的主要功能是破壞視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白(Retinoblastoma protein, pRb),導(dǎo)致pRb蛋白降解以及與pRb結(jié)合的E2F轉(zhuǎn)錄因子的釋放。E2F會激活細(xì)胞周期調(diào)控基因。這種聯(lián)合效應(yīng)使得DNA受損的細(xì)胞可以無限制地過度增殖,最終導(dǎo)致細(xì)胞癌變。因此,HPV-E6和HPV-E7基因的變異與致癌性關(guān)系密切。雖然低危型HPV感染所致疾病并不像高危型HPV感染導(dǎo)致的宮頸癌那樣受到極大關(guān)注,但是低危型HPV感染同樣會對人體的健康帶來極大傷害,而且它們的高感染率和發(fā)病率也同樣會帶來巨大的疾病負(fù)擔(dān),其對健康的影響同樣不容小覷。針對低危型HPV的研究,特別是了解低危型HPV感染個體中的變異株的存在情況以及導(dǎo)致的氨基酸殘基的變異情況,有助于進(jìn)一步認(rèn)識HPV進(jìn)入宿主后的變異株產(chǎn)生機(jī)制和免疫逃逸機(jī)制。在本研究中,提取HPV34宮頸脫落細(xì)胞DNA樣品并進(jìn)行二代測序(Next GenerationSequencing, NGS):此次測序深度為24Gb,共包含高質(zhì)量的FASTQ序列241,568,984個,得到HPV34序列3730個。使用(Integrative Genomics Viewer, IGV)對HPV34測序數(shù)據(jù)與HPV34標(biāo)準(zhǔn)序列(Nc_001587)進(jìn)行比較,確定變異位點(diǎn)并據(jù)此判斷氨基酸殘基的變異情況。結(jié)果顯示：HPV34基因組全長序列上15個位點(diǎn)存在變異型,多態(tài)性達(dá)到20種。大多數(shù)核酸變異導(dǎo)致氨基酸殘基的變異。同時觀察到1處7個連續(xù)相鄰位點(diǎn)的連鎖變異,其核酸多態(tài)性為15種,氨基酸殘基多態(tài)性為14種：1處2個連續(xù)相鄰位點(diǎn)的連鎖變異,核酸多態(tài)性為3種,氨基酸殘基多態(tài)性為2種。因此,在同一個個體內(nèi),存在至少15種變異株。
【關(guān)鍵詞】：個體 人乳頭瘤病毒34型 變異株
【學(xué)位授予單位】：中國疾病預(yù)防控制中心
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R737.33
【目錄】：

• 縮略語表5-6
• 中文摘要6-8
• Abstract8-10
• 前言10-12
• 實(shí)驗(yàn)材料12-15
• 實(shí)驗(yàn)方法15-17
• 實(shí)驗(yàn)結(jié)果17-27
• 實(shí)驗(yàn)討論27-28
• 實(shí)驗(yàn)結(jié)論28-29
• 參考文獻(xiàn)29-31
• 綜述31-39
• 參考文獻(xiàn)35-39
• 致謝39

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