阿爾茨海默癥(Alzheimer's Disease,AD),又稱老年癡呆癥,是一種與年齡密切相關(guān)并且嚴重影響人類健康的神經(jīng)退行性疾病,其主要病理特征為神經(jīng)元內(nèi)的Tau蛋白異常聚集形成的神經(jīng)纖維纏結(jié)(NFTs)和神經(jīng)元外β-淀粉樣蛋白(Aβ)沉積形成的淀粉樣斑。Aβ在腦內(nèi)的形成和沉積以及Tau蛋白過度磷酸化在AD整個病程中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。因此,目前治療AD的藥物主要以這二者作為研究靶點,如Aβ特異性抗體Bapineuzumab、Tau蛋白聚集抑制劑LMTX(?),但大多數(shù)藥物均在臨床階段中宣告失敗,因此尋找AD的其他藥物作用靶點顯得尤為重要。載脂蛋白E(apolipoprotein E)的亞型之一——APOEε4是AD的頭號風(fēng)險因子,兩個ε4等位基因的攜帶者患病幾率提高了近12倍。因此,以apoE作為AD治療靶點的藥物研究正逐年深入,已有文獻報道,調(diào)控apoE表達的維甲酸X受體(Retinoid X receptor,RXR)激動劑蓓薩羅丁(Bexarotene)可以促進apoE表達并增強其脂化程度,促進可溶性Aβ清除且呈apoE依賴性,最終有效改善了 AD小鼠的癥狀。此前我們課題組...

【文章頁數(shù)】：88 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【部分圖文】：

圖１－２：ＡＰＰ的淀粉樣和非淀粉樣切割途徑??Ｆｉｇｕｒｅ?１－２：?Ｔｈｅ?ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ?ｏｆ?ＡＰＰ??－－－

淀粉樣切割途徑加工而成，ＡＰＰ可以經(jīng)過兩種剪切途徑而產(chǎn)生不同的產(chǎn)物，即??不產(chǎn)生Ａｐ的非淀粉樣途徑（Ｎｏｎ－ａｍｙｌｏｉｄｏｇｅｎｉｃ）和產(chǎn)生ＡＰ的淀粉樣途徑??（ＡｍｙｌｏｉｄｏｇｅｎｉｃＸ圖１－２）。在產(chǎn)生Ａ｜３的淀粉樣剪切途徑中，ＡＰＰ分別由ｐ?－分泌??酶（Ｐ－ｓｅｃｒｅ....

圖１－４：人ＡｐｏＥ蛋白結(jié)構(gòu)示意圖??Ｆｉｇｕｒｅ?１－４：?Ｓｃｈｅｍａｔｉｃ?ｒｅｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ?ｏｆ?ｈｕｍａｎ?ａｐｏＥ??－－

?第一章前言???區(qū)域％?２６］。在ａｐ〇Ｅ４氨基酸結(jié)構(gòu)上，１１２位的Ａｒｇ可以促使位于Ｃ－末端２２５的??Ｇｌｕ?（谷氨酸）與位于Ｎ－末端６１位的Ａｒｇ之間發(fā)生相互作用［２７］，可能導(dǎo)致了其??相比較于ａｐｏＥ２和ａｐｏＥ３的結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定性［３＇?２２］。??

圖１－５：?Ａｐｏ￡４在ＡＤ發(fā)病機理中的作用??Ｆｉｇｕｒｅ?１－５：?Ｔｈｅ?ｒｏｌｅｓ?ｏｆ?ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ?Ｅ４?ｉｎ?Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ?ｄｉｓｅａｓｅ?ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ??

ＡｐｏＥ亞型中，ａｐｏＥ４是ＡＤ致病最重要的風(fēng)險因子，因此ａｐｏＥ４?—直是??研究的熱點。Ａｐ〇Ｅ４的致病機理可能是由于細胞功能缺失，也可能是獲得祌經(jīng)毒??性或是二者共存，但具體機制尚未明確（圖１－５）。??８??

圖１－７：主要Ａ（Ｊ清除途徑以及ａｐｏＥ亞型在其中的作用??Ｆｉｇｕｒｅ?１－７：?Ｍａｊｏｒ?Ａｐ?ｃｌｅａｒａｎｃｅ?ｐａｔｈｗａｙｓ?ａｎｄ?ｅｆｆｅｃｔｓ?ｏｆ?ａｐｏＥ?ｉｓｏｆｏｒｍｓ??

??圖１－６：?ＡｐｏＥ亞型在Ａｐ聚集中的作用??Ｆｉｇｕｒｅ?１－６：?Ｔｈｅ?ｒｏｌｅ?ｏｆ?ａｐｏＥ?ｉｎ?Ａｐ?ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ??在ＡＰ聚集過程中，可溶性的Ａｐ蛋白會折疊成ｐ－折疊結(jié)構(gòu)并聚集形成纖維化蛋白，該蛋白??作為種子將聚集更多的Ｐ－折疊結(jié)構(gòu)最后形成不可溶性....

本文編號：4043274