雷公藤甲素是一個環(huán)氧二萜內(nèi)酯化合物,是中藥雷公藤活性成分中最具代表性的化合物,具有強的抗炎、免疫抑制和多種抗腫瘤活性。然而,高毒性限制了它在臨床上的直接應用。在對雷公藤甲素進行結(jié)構(gòu)改造的時候,上海藥物所李援朝課題組合成了雷騰舒。雷騰舒是雷公藤甲素的（5R）-羥基化衍生物,與雷公藤甲素相比,在大部分保留雷公藤甲素免疫抑制活性的基礎上,毒性降低,溶解度提高,有了更好的成藥性,臨床擬用于類風濕性關(guān)節(jié)炎的治療。為了評價雷騰舒藥物代謝相關(guān)性質(zhì),并與雷公藤甲素進行對比,本課題將二者作為結(jié)構(gòu)類似物進行平行研究。1.雷騰舒代謝物鑒定將雷騰舒和人、猴、犬、大鼠和小鼠肝細胞共同孵育,樣品經(jīng)過超高效液相色譜-5600+型四極桿-飛行時間串聯(lián)質(zhì)譜儀檢測并鑒定代謝產(chǎn)物。結(jié)果顯示,與失活肝細胞相比,在人、猴、犬、大鼠和小鼠肝細胞孵化樣品中共檢測到4個代謝產(chǎn)物,分別為氧化開環(huán)代謝產(chǎn)物（M1）、谷胱甘肽結(jié)合代謝產(chǎn)物（M2）和單氧化并谷胱甘肽結(jié)合代謝產(chǎn)物（M3-1和M3-2）。將雷騰舒和人或大鼠肝微粒體共同孵育,在人和大鼠肝微粒體中共鑒定得到7個代謝產(chǎn)物,分別為脫氫代謝產(chǎn)物（M4）,單加氧代謝產(chǎn)物（M5-1^M... 

【文章來源】：中國科學院大學(中國科學院上海藥物研究所)上海市

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【學位級別】：博士

【部分圖文】：

圖２．２雷騰舒對照品溶液的ＵＰＬＣ／Ｑ－ＴＯＦＭＳ分析

２．３．３雷騰舒在大鼠和人肝微粒體中的代謝物??隨后將雷騰舒和人或大鼠肝微粒體共同孵育，利用ＭｅｔａｂｏｌｉｔｅＰｉｌｏｔ軟件對雷??騰舒的微粒體樣品數(shù)據(jù)進行處理，獲得相關(guān)的代謝物譜圖（圖２．５）。與陰性對照??組相比，除原形藥物外，人肝微粒體中鑒定得到４種代謝產(chǎn)物，大鼠肝微粒體中??鑒定得到７種代謝產(chǎn)物，其中人肝微粒體中的四種代謝物在大鼠肝微粒體中都有??檢測到，說明不存在人肝微粒體特異性的代謝物（表２．２）。??０．０??Ａ．?ＭＱ?４??滿：?－４．０ｅ－２ｊ?，??？?８．０ｅ４?Ｉ?］?（??Ｉ?？?ｉ?，??＞１?６．０ｅ４?＜?－Ｂ．Ｏｅ－２］?）｜??１?１??２．０９４?ｊ??－?Ｍ５－３?Ｍ５－４?Ｕ５－８?Ｍ４?＾?－?．１??Ｏ．ＯｅＯ?????—＾￣＇—？■?????＾—■■■－＂３＾＝１?１???????Ｔｉｍｅ?－１，６ｅ－１１?＿?丨?＿?＿?＿?＿?丨?＿?＿?＿?＿?丨?＿?＿?＿?＿?丨?＿?＿?＿?＿?丨?＿?＿?＿?＿?丨?＿?＿?＿?＿?丨?＿?＿＇?＿?丨?＿?＿?＿?＿?丨?＿?＿?＿?＞?丨?＿?＿?＿?＿?丨＇丨丨丨丨?＿?＿?＿?＿?丨?＿?Ｔｉｍｓ??５．００?６．００?７．００?８．００?９．００?１０．００?１１．００?５．００?６．００?７．００?８．００?９

３．３．３選擇性??實驗中，總檢測時間為４ｍｉｎ每樣品，芐胺雷公藤甲素和芐胺雷騰舒的保留??時間分別為１．６３?ｍｉｎ和１．６６?ｍｉｎ?（圖３．２和圖３．３）。在節(jié)胺雷公藤甲素和爺胺雷??騰舒出峰處，六個不同來源的大鼠空白血漿以及一個溶血血漿中均未檢測到內(nèi)源??性物質(zhì)的干擾。待測物和內(nèi)標均沒有殘留，定量上限（Ｕｐｐｅｒ?ｌｉｍｉｔ?ｏｆ?ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ，??ＵＬＯＱ）之后的空白血衆(zhòng)樣品未檢測至�。识叩男盘�。??干擾實驗顯示，地塞米松（雷公藤甲素和雷騰舒檢測的準確度和精密度分別??為９５．８?±?６．９％和９９．３?±?５．６％）、利托那韋（雷公藤甲素和雷騰舒檢測的準確度??和精密度分別為９９．８?±?３．０％和１０２?±?７％）和ＡＢＴ?（雷公藤甲素和雷騰舒檢測??的準確度和精密度分別為９８．３?±?２．８％和９４．９?±?１．９％）的存在不會影響雷公藤??甲素或者雷騰舒的定量檢測。??３．３．４標準曲線和定量下限??雷公藤甲素在０．０３０－１００?ｎｇ／ｍＬ的濃度范圍內(nèi)線性良好。典型線性回歸方程??為＞；＝０．４２９?ｘ?＋０．００２２３，?ｒ?＝?０．９９７６，其中代表芐胺雷公藤甲素與芐胺雷騰舒??峰面積的比值，ｘ代表血漿中的芐胺雷公藤甲素濃度。??雷騰舒在０．０３０－１００?ｎｇ／ｍＬ的濃度范圍內(nèi)線性良好。典型線性回歸方程為：ｖ??＝?０．１５；ｃ?＋?０．００１６１，ｒ?＝?０．９９９２，其中：ｖ代表芐胺雷騰舒與芐胺雷公藤甲素峰面積??的比值，ｘ代表血漿中的芐胺雷騰舒濃度。??３．３．５準確度和精密度??為了評價方法的準確度和精密度

【參考文獻】：
期刊論文
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