神志病是威脅人類身心健康的一類常見疾病,可由多種因素導致,其中火熱之邪是引起神志病的主要原因之一。黃芩性寒味苦,具有瀉火除煩之功效,是歷代醫(yī)家治療神志病的常用中藥�？v觀古今用于神志病的方劑,組成中含有黃芩者為數(shù)甚多。尤其是現(xiàn)代,含黃芩方在發(fā)病率最高的神志病——郁病的治療中占據(jù)了不容忽視的地位。研究含黃芩方在神志病治療方面的證治規(guī)律,探究黃芩在方中所起作用,發(fā)掘中醫(yī)治療神志病的學術精華,對于傳承弘揚中醫(yī)藥理論、服務于當今臨床實踐,具有積極的意義。本文的研究主要分兩部分。第一部分,運用數(shù)據(jù)挖掘方法探討了含黃芩方的證治規(guī)律。首先,收集整理醫(yī)學文獻所載之古今(從東漢至1986年)治療神志病的含黃芩方697首,運用頻數(shù)統(tǒng)計、關聯(lián)規(guī)則分析、復雜網(wǎng)絡分析等方法對納入方劑進行歸納分析,探討了歷代治療神志病的含黃芩方的主治病證特點和主要配伍方法。其次,對古今醫(yī)學文獻(從東漢至2018年)所載之治療郁病及其相關病證(梅核氣、臟躁、百合病、狐惑、奔豚)的含黃芩方81首,其中古方43首,現(xiàn)代方38首。運用上述方法,梳理分析古今含黃芩方在主治病證和遣方用藥等方面的特點,比較兩者之異同,借此探尋古今醫(yī)家對郁病及相關病證的辨治思路和方法的演變軌跡。有關歷代治療神志病的含黃芩方數(shù)據(jù)挖掘結果顯示:此類方劑的主治疾病有17種,包括煩躁、狂病、癇病、不寐、心悸、眩暈、怒病、郁病及其相關病證、中風后神志異常、妊娠神志異常、經(jīng)期神志異常、產(chǎn)后神志異常、小兒驚風、小兒夜啼、多寐、喜病、厥病。病性有虛實兩端,以實為主。邪實病性最常見的是火熱,其次是風,痰飲亦可為患,還有毒、實、陽亢、氣逆、氣滯和濕邪等,諸邪�？杉鎶A并見。正虛者較少,有氣虛、血虛、陰虛、陽虛之不同。病位主要在心,其次為肝,然后是膽和少陽,還與胃、脾、肺、血室、腎、大腸、陽明等相關。在多部位兼病之中,以心肝同病最為常見。在配伍方法方面,與黃芩配伍的常用藥物類別以清熱藥、補益藥、解表藥為主,以化痰藥、利水滲濕藥、安神藥為輔。清熱偏重清熱瀉火,常用梔子;補益偏重補氣,常用人參;解表常用柴胡、防風。與黃芩配伍的常用單味藥有14個,按頻率降序排列依次是人參、大黃、梔子、麥冬、茯苓、柴胡、黃連、白芍、當歸、防風、川芎、升麻、生地、赤芍。與黃芩配伍的常用組合有12類,包括黃連解毒湯類、痛瀉要方類、八珍湯類、人參麥冬湯類、二陳湯類、小續(xù)命湯類、安神鎮(zhèn)心琥珀丸類、黃芩清肺湯類、瀉心湯類、小柴胡湯類、逍遙散類、增液湯類。在疾病、證候與方藥之間關系的研究方面,勾勒出15種常見神志病的證候特點與選方用藥之間的主要聯(lián)系脈絡。其中,對含黃芩方使用率頻高居前四位的神志病——煩躁、狂病、癇病、不寐的研究結果分別為:(1)煩躁。主要癥狀為煩躁、發(fā)熱、口渴、頭痛;次要癥狀為口中生瘡、咽喉痛、面赤、目赤、心煩、胸悶、譫語、坐臥不安;二便表現(xiàn)為小便黃赤、大便秘結;脈象為洪脈、數(shù)脈。病位主要在心,涉及病性火熱、實、毒。常用藥為黃芩、梔子、赤芍、知母,代表方為黃芩清肺湯。(2)狂病。主要癥狀為發(fā)狂;次要癥狀為胡言亂語、譫語、目赤、出血、妄聽妄視、易怒、口渴、咽喉痛、氣喘;二便表現(xiàn)為大便秘結;脈象為洪脈、數(shù)脈。病位主要在心,涉及病性火熱、實、毒。常用藥為黃芩、大黃、黃連、連翹、黃柏、梔子,代表方為瀉心湯合黃連解毒湯。(3)癇病。主要癥狀為四肢抽搐、口吐白沫;次要癥狀為發(fā)熱、嘔吐、泄瀉。病位主要在心,涉及病性風、痰。常用藥為黃芩、人參、茯神、遠志、牛黃、龍骨、鉤藤、犀角、升麻,代表方為安神鎮(zhèn)心琥珀丸。(4)不寐。主要癥狀為不寐;次要癥狀為虛煩、煩熱、煩悶、心煩、消瘦、憂愁、咽干、煩躁、口渴。病位主要在心,涉及病性火熱。常用藥為黃芩、酸棗仁、麥冬、生地、玄參,代表方為增液湯。古今治療郁病及其相關病證的含黃芩方數(shù)據(jù)挖掘結果顯示:在方證病機方面,古今均以肝為主病之臟,并涉及心、胃等多臟腑。病性以邪實居多,正虛少見。常見病性前三位均為氣滯、痰、火熱,但古今頻率高低懸殊,氣滯、火熱現(xiàn)代遠遠高于古代,尤其是氣滯,頻率高達96.43%,絕大多數(shù)的方證病機均有此因素。說明現(xiàn)代醫(yī)家較之前人更重視氣滯和火熱在郁病發(fā)病中的作用。在主治癥狀方面,古今都有悲傷、抑郁、憂愁、胸悶、善太息、脅肋脹痛等肝氣郁結的表現(xiàn);都有易怒、心煩等肝郁化火之象。不同點是,現(xiàn)代方主治中失眠出現(xiàn)的頻率很高,遠超古代;對舌脈的記錄也較詳細,舌紅,苔黃膩,脈弦、滑、數(shù)者較為多見。在配伍方面,古今方劑的異同可以分兩點闡述:(1)藥物類別。理氣藥、補益藥、清熱藥與化痰藥均為古今方中常用藥物類別,但各類藥物使用頻率不同。古代方劑首推補益藥,其次為理氣藥,這兩類藥是主要配伍藥物。其后是化痰藥、清熱藥。現(xiàn)代方中理氣藥遙遙領先,其次是補益藥,還有安神藥(兩者頻率接近),這三類藥是主要配伍藥物。位列其后的化痰藥和清熱藥的使用頻率也高于古代方。而在上述同類藥物的具體單味藥選擇上,古今又極為相似,如理氣常用柴胡、陳皮,補血常用白芍,清熱常用梔子,化痰常用半夏。(2)與黃芩配伍的常用單味藥和組合。古今常用單味藥都有柴胡、半夏、白芍、茯苓、人參、陳皮、梔子、川芎、大黃,常用組合均為越鞠丸類、小柴胡湯類、二陳湯類。不同點是,古代更重視補血,還常用當歸,以及四物湯類、加味歸芍湯類;現(xiàn)代更重視安神和清熱,還常用龍骨、牡蠣、黃連,以及柴胡加龍骨牡蠣湯類、溫膽湯類、龍膽瀉肝湯類。通過研究表明,現(xiàn)代醫(yī)家繼承和發(fā)展了古代醫(yī)家對于郁病的辨治方法。一方面,學習古人,從肝氣郁結辨證,用疏肝理氣之法治療,代表方為越鞠丸;從肝郁痰阻辨證,用理氣化痰之法治療,代表方為二陳湯;從肝膽郁熱、樞機不利辨證,用疏利肝膽,調暢樞機法治療,代表方為小柴胡湯。另一方面,結合臨床實際,發(fā)展創(chuàng)新,重視心肝、肝膽等臟腑之間的相互影響,從肝郁化火、肝膽濕熱、心肝火旺、肝郁痰阻、心膽氣郁等多角度辨證論治。如對于肝膽濕熱,心肝火旺,癥見失眠、易怒、心煩、膽怯易驚、頭暈、多夢者,用龍膽瀉肝湯加夜交藤、合歡皮、酸棗仁等品治療,在清瀉肝膽濕熱的同時,養(yǎng)心安神解郁;對于肝郁痰阻、心膽氣郁,癥見精神抑郁、情緒不寧、思維遲緩、心情低落、心悸、喜哭、寡言少語、口苦、咽干、脅肋脹痛、食欲不振、眠淺易醒者,用柴胡加龍骨牡蠣湯合溫膽湯加減治療,在調和肝膽脾胃氣機的同時,通陽安神解郁,兼顧清熱化痰。此外,現(xiàn)代醫(yī)家還常辨病論治,如對抑郁癥,直接投以柴胡加龍骨牡蠣湯治療。通過數(shù)據(jù)挖掘研究明確了黃芩在治療神志病方劑中的作用和地位主要是,清熱瀉火除煩安神,解毒燥濕滌痰醒神,治神志病之主病主證,常為君藥;清熱涼血以止血、清熱安胎、清熱瀉火以止痛,治神志病之伴隨癥狀,常為臣藥;以其苦寒之性制約溫燥之藥或防邪郁化火,常為佐藥。黃芩在治療郁病及其相關病證方劑中的作用主要是,清熱瀉火以解郁除煩、和解樞機以調暢情志、未雨綢繆以防邪郁化火,常作為臣藥、佐藥。第二部分,為科學地闡釋治療郁病方劑配伍黃芩的意義,采用動物實驗研究了黃芩及黃芩苷的抗抑郁作用及機制。首先,建立慢性不可預知溫和刺激抑郁動物模型,選擇糖水偏好、強迫游泳、懸尾和開野等行為學測試,評估黃芩對模型動物抑郁樣行為的影響;其次,采用免疫組化檢測抑郁模型動物海馬神經(jīng)元相關標志物NeuN、Dcx、Map-2的表達,Western blot檢測海馬細胞凋亡蛋白Bcl-2、Bax的表達,探究黃芩對慢性應激抑郁模型動物海馬神經(jīng)元的影響;最后,采用Western blot檢測慢性應激抑郁模型動物海馬TGFβ3-Smad2/3-Nedd9通路相關蛋白水平,探究黃芩對TGFβ3-Smad2/3-Nedd9信號通路的影響。實驗研究結果顯示:(1)黃芩顯著增加抑郁模型動物體重,增加其自發(fā)活動,改善模型動物快感缺失、行為絕望狀態(tài),從而改善慢性應激引起的抑郁模型動物抑郁樣行為。(2)黃芩明顯增加抗凋亡蛋白Bcl-2表達,減少促凋亡蛋白Bax表達,通過調控凋亡進程,減少慢性應激引起的海馬神經(jīng)元凋亡;黃芩還能增加海馬神經(jīng)元Dcx、Map2、NeuN陽性細胞數(shù),促進神經(jīng)干細胞向神經(jīng)元的遷移、分化和成熟,從而增加神經(jīng)元的數(shù)量,發(fā)揮神經(jīng)保護作用。(3)黃芩顯著逆轉慢性應激引起的TGFβ3表達下降,促進Smad2/3磷酸化,增加下游Nedd9蛋白表達。提示黃芩發(fā)揮抗抑郁作用的機制可能與調控TGFβ3-Smad2/3-Nedd9信號通路,保護海馬神經(jīng)元有關。我們進一步探究了黃芩主要有效成分黃芩苷的抗抑郁作用和機制,采用慢性不可預知溫和刺激建立大鼠抑郁模型,給予黃苓主要有效成分黃苓苷低、高劑量(20mg/kg,40mg/kg)灌胃治療3周。3周后進行糖水偏好、開野實驗、強迫游泳實驗等行為學測試,考察黃芩苷對抑郁模型動物抑郁樣行為的影響;檢測模型動物腦海馬內Dcx、NSE、BDNF的表達水平,考察黃芩苷對神經(jīng)干細胞向神經(jīng)元遷移、發(fā)育、成熟的影響;檢測海馬神經(jīng)元凋亡相關蛋白Bcl-2和Bax的表達,考察黃芩苷對神經(jīng)元損傷凋亡的影響;檢測GSK3 β/NF-κB/NLRP3信號通路相關蛋白的表達,考察黃芩苷對炎癥相關信號通路的影響。結果顯示:(1)黃芩苷明顯改善模型動物快感缺失、行為絕望等抑郁樣行為。(2)黃芩苷顯著增加模型動物海馬內Dcx、NSE、BDNF的表達水平,促進神經(jīng)元發(fā)育成熟,從而增加神經(jīng)元數(shù)量。(3)黃芩苷明顯增加抗凋亡蛋白Bcl-2表達、減少促凋亡蛋白Bax的表達,從而減輕神經(jīng)元損傷和凋亡。(4)黃芩苷明顯增加磷酸化GSK3β水平,抑制NF-κB以及NLRP3炎癥小體的激活,降低caspase1和IL-1β等炎癥因子的表達。提示黃芩苷可能通過抑制與炎癥有關的GSK3 β/NF-κB/NLRP3信號通路的激活來減輕神經(jīng)炎癥,減少神經(jīng)元凋亡,促進神經(jīng)元發(fā)育和成熟,保護神經(jīng)元,改善模型動物抑郁樣行為。本研究的創(chuàng)新點主要有:(1)首次運用頻數(shù)統(tǒng)計、關聯(lián)分析、復雜網(wǎng)絡分析等數(shù)據(jù)挖掘方法對含黃芩治療神志病的方劑進行系統(tǒng)整理分析;并進一步對古今含黃芩治療郁病及其相關病證方劑歸納分析。明確了含黃芩治療神志病、郁病及其相關病證方劑的病證特點和主要配伍方法;明確了這些方劑中配伍黃芩,主要取其瀉火除煩、和解樞機、防邪郁化火之功效。(2)首次運用Gephi軟件構建了神志病、郁病的病-癥、證素-癥征、藥-癥復雜網(wǎng)絡,通過社團劃分以及調節(jié)每個社團邊權重值大小,過濾掉權重較小的邊,得到不同社團的核心節(jié)點,如核心病機、核心藥物、核心癥狀,如此,則能在揭示黃芩方主治的疾病、癥征、證素與藥物之間關聯(lián)關系的同時,將各病種紛繁復雜的病機、證候和組方用藥的主要部分與次要部分清楚地區(qū)分開來,從而更有利于探知歷代醫(yī)家辨證論治、遣方用藥的思路。(3)首次驗證了給予黃芩水提液灌胃治療4周能上調抑郁模型動物海馬TGFβ3、p-Smad2/3和Nedd9蛋白水平,促進TGFβ3-Smad2/3-Nedd9信號通路的生物學功能,減緩慢性應激引起的細胞凋亡,促進神經(jīng)元遷移、分化和成熟,保護神經(jīng)元,改善慢性應激引起的抑郁樣行為。
【學位單位】：南京中醫(yī)藥大學
【學位級別】：博士
【學位年份】：2019
【中圖分類】：R289.5
【部分圖文】：

分值的計算基于節(jié)點的鄰居對它的貢獻程度，鄰居節(jié)點為連接的節(jié)點分值也高。它不僅能夠顯示網(wǎng)絡中的重要節(jié)點，而且表也是比較重要的節(jié)點，這一指標更適合應用于無向網(wǎng)絡中。逡逑代表節(jié)點與節(jié)點之間的相互作用關系，若將兩個節(jié)點看作一個藥對，則兩個節(jié)點連接越緊密。逡逑含黃芩治療神志病方劑的進行復雜網(wǎng)絡分析，主要包括以下方面：逡逑－癥復雜網(wǎng)絡分析；逡逑素－癥征復雜網(wǎng)絡分析；逡逑－癥關系復雜網(wǎng)絡分析。逡逑果逡逑方劑數(shù)量逡逑選入方劑６９７首，其中東漢８首，晉代３首，南北朝４首，唐代６代８首，元代２８首，明代１４２首，清代１３０首，近現(xiàn)代（１８４０年１８首，歷代方劑數(shù)量分布見圖２－１。邐逡逑ＳＳＯ逡逑

圖２－２方劑的主治疾病分布情況逡逑明含黃芩治療神志病方劑主治病證的病機特點，本研宄選擇有證素描述的行證素統(tǒng)計，涉及證素３２個，包括病性證素１６個以及病位證素１６個。逡逑性描述的方劑４９９首，涉及病性證素１６個，出現(xiàn)總頻次７４２次，見表２－１￣２表２－１單一病性統(tǒng)計分類邐病性邐頻次邐頻率（％）逡逑邪實邐火熱邐２５３邐５０．７０逡逑風邐１５２邐３０．４６逡逑痰邐７８邐１５．６３逡逑毒邐５６邐１１．２２逡逑實邐４６邐９．２２逡逑陽亢邐２７邐５．４１逡逑氣逆邐１２邐２．４０逡逑氣滯邐１２邐２．４０逡逑濕邐１１邐２．２０逡逑

憂愁逡逑消播逡逑圖２－４�。Y社團１逡逑如圖所示，社團１涉及的疾病有不寐、妊娠神志異常；涉及的癥狀有心煩、煩熱、逡逑煩悶、腹?jié)M、善恐、消瘦、咽干、虛煩、憂愁。逡逑（１）

本文編號：2827151