【摘要】：心腦血管疾病是腦部血管疾病和心臟血管疾病的總稱,是世界范圍內(nèi)危害人類生命健康的第一殺手,包括高脂血癥、腦卒中、腦梗死、血液黏稠、高血壓、動脈粥樣硬化等疾病。病理性血栓使血管閉塞從而影響血液的正常供應(yīng),導致缺血性腦卒中、心肌梗死等缺血性心血管疾病的發(fā)生。而血小板的激活是動脈血栓形成的主要誘因。血小板是由骨髓巨核細胞的胞質(zhì)脫落形成的胞質(zhì)小塊,是一種無核血細胞,在生理性止血、維持血管的完整性以及某些病理過程,如動脈粥樣硬化、血栓形成、不穩(wěn)定性心絞痛、炎癥反應(yīng)、阿爾茲海默病和腫瘤轉(zhuǎn)移等過程中起著重要作用。在正常的生理條件下,健康的血液脈絡(luò)系統(tǒng)釋放出抑制信號,使血小板處于靜息狀態(tài),當出血、炎癥、吸煙、過量飲酒、糖尿病、高血壓以及肥胖等外界刺激因素作用時,血小板伸出偽足,產(chǎn)生聚集、變形、黏附和顆粒內(nèi)容物的釋放等反應(yīng)。藥物是抗血小板活化的重要方法,抗血小板藥物是治療血栓的重要策略。然而,目前臨床常用的抗血小板藥物有氯吡格雷抵抗、阿司匹林的胃腸道反應(yīng)以及出血等不良反應(yīng)。川芎嗪是從中藥川芎提取分離出來的生物堿,具有保護血管內(nèi)皮、抗血小板活化、抗氧化應(yīng)激等多種藥理作用,臨床主要用于閉塞性心腦血管疾病。然而,川芎嗪有半衰期短、藥理活性不強、體內(nèi)代謝快、生物利用度低等不足之處。因此,根據(jù)藥物化學中的拼合原理,將川芎嗪作為先導化合物,組合肉桂酸,合成得到新型川芎嗪酚酯類衍生物F3。本課題將研究川芎嗪衍生物F3的抗血小板活性及抗血栓作用。1.F3對體外血小板聚集的影響:應(yīng)用比濁法檢測F3對不同激動劑誘導大鼠體外血小板聚集的作用。分離大鼠富血小板血漿,加入F3預(yù)處理(終濃度為6.5μM、12.5μM、25μM、50μM和1100μM),分別加入誘導劑凝血酶、花生四烯酸、膠原以及二磷酸腺苷,記錄血小板最大聚集率。2.F3對體內(nèi)血小板聚集的影響:大鼠分為空白對照組、F3給藥組(50 mg/kg,25 mg/kg和6.25mg/kg)和川芎嗪(200mg/kg)陽性對照組。灌胃給藥2小時后,腹主動脈取血,制備PRP和PPP,比濁法檢測F3對不同激動劑誘導大鼠體內(nèi)血小板聚集的作用。3.F3對小鼠尾出血時間的影響:小鼠分為F3(87.5mg/kg、175mg/kg、350 mg/kg)給藥組、濃度為0.5%的羧甲基纖維素鈉(0.5%CMC-Na)空白對照組和氯吡格雷(30 mg/kg)陽性對照組,F3灌胃2 h后,自尾尖處剪去小鼠尾端2～3 mm,置于溫度為37℃的生理鹽水中,記錄小鼠的尾部出血時間。4.F3對電刺激大鼠頸總動脈血管閉塞的作用:大鼠隨機分為空白對照組(0.5%CMC-Na)、川芎嗪陽性對照組(200 mg/kg)和F3給藥組(6.25 mg/kg、25 mg/kg、50 mg/kg),分離大鼠頸總動脈,1.5 mA電流刺激頸總動脈7分鐘,記錄血管阻塞時間。5.F3對花生四烯酸誘導小鼠肺栓塞死亡的保護作用:小鼠隨機分為空白對照組,F3給藥組(87.5 mg/kg、、175 mg/kg、350 mg/kg),川芎嗪陽性對照組(400 mg/kg)。灌胃給藥2小時后,尾靜脈注射花生四烯酸(20 mg/kg),觀察3分鐘內(nèi)小鼠的死亡數(shù)量。6.F3對大鼠動靜脈旁路血栓濕重的作用:大鼠隨機分為0.5%空白對照組(0.5%CMC-Na)、川芎嗪陽性對照組(200 mg/kg)、F3給藥組(6.25 mg/kg,25 mg/kg,50 mg/kg),建立大鼠體外動靜脈血流旁路循環(huán),觀察15分鐘后0號線上血栓濕重。7.體內(nèi)代謝初步研究:大鼠灌胃給藥,藥后lh和2 h后各頸靜脈竇取血2 ml,經(jīng)處理后高效液相色譜法分析F3的體內(nèi)代謝物。實驗結(jié)果1.F3對大鼠體外血小板聚集的作用:F3對二磷酸腺苷、凝血酶、膠原和花生四烯酸誘導的大鼠體外血小板聚集均沒有抑制作用。2.F3對大鼠體內(nèi)血小板聚集的影響:F3可明顯抑制花生四烯、膠原和二磷酸腺苷酸誘導的大鼠體內(nèi)血小板聚集,然而,對凝血酶誘導的大鼠體內(nèi)血小板聚集并無明顯的抑制作用。3.F3對小鼠尾出血時間的影響:當F3的給藥劑量為175 mg/kg和350 mg/kg時,可以明顯延長昆明小鼠尾部出血時間。4.F3對電刺激大鼠頸總動脈血管閉塞的作用:當F3給藥劑量為50mg/kg時,可明顯延長頸總動脈血管阻塞時間,提示F3對動脈血栓的形成具有明顯的抑制作用。5.F3對花生四烯酸誘導小鼠肺栓塞的影響:當F3給藥劑量為175 mg/kg和350 mg/kg可明顯降低小鼠死亡率,提高小鼠的存活率,提示F3對肺栓塞具有保護作用。6.F3對大鼠動靜脈旁路血栓濕重的作用:當F3給藥劑量為50 mg/kg可明顯降低大鼠動靜脈旁路血栓濕重,說明F3對大鼠動靜脈旁路血栓的形成具有抑制作用。7.體內(nèi)代謝產(chǎn)物的初步研究:未發(fā)現(xiàn)F3在體內(nèi)代謝為川芎嗪。結(jié)論:F3能明顯抑制膠原、花生四烯酸和二磷酸腺苷誘導的大鼠體內(nèi)血小板聚集,延長小鼠尾部出血時間,并且抑制多種動物模型中血栓的形成,提示F3具有抗血小板活性和抗血栓的作用。
【學位授予單位】：山東大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R285

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