【摘要】：烏頭、川烏、草烏等烏頭屬植物是我國臨床常用的毒性中藥,是藥用毒性中藥的典型代表,也是我國歷史上最早有記載的毒性中藥材,其主要毒性成分為烏頭類生物堿,毒性作用的主要靶器官為心臟與神經(jīng)系統(tǒng)。大量研究表明,烏頭屬植物中所含生物堿既是毒性成份,也是其藥用活性成份,具強(qiáng)心、鎮(zhèn)痛、抗炎和降低血管通透性等作用,因此烏頭屬植物被廣泛地用于臨床治療。由于烏頭類生物堿毒性劇烈,而且其有效治療劑量與中毒劑量或致死量極為接近,因此如有炮制不當(dāng)或用藥稍有不慎,即可引起中毒甚至死亡。黃草烏為毛莨科烏頭屬植物黃草烏(Aconitum vilmorinianum Komarov)的干燥塊根。性熱,味辛麻,有大毒,有祛風(fēng)勝濕、消腫止痛等功效,臨床主要用于治療風(fēng)寒濕痹、中風(fēng)癱瘓、跌打損傷等,目前已收入2005年版《云南省藥品標(biāo)準(zhǔn)》,是云南紅藥、腫痛消氣霧劑等傷科藥物處方中的重要組成部分。烏頭屬植物的主要有效成分和毒性成分均為烏頭類生物堿,但與藥典所記載的大部分烏頭屬植物所含主要生物堿不同,黃草烏生品中所含主要生物堿為滇烏堿,炮制品中主要生物堿為8-去乙酰滇烏堿,無法采用藥典中草烏的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對其毒性進(jìn)行評價(jià),目前國內(nèi)外對黃草烏的研究主要集中在對其化學(xué)成分進(jìn)行研究,對其毒性研究也只是停留在急性毒性研究階段,更為深入的亞急性毒性研究和長期毒性研究尚未見相關(guān)報(bào)道。本課題研究的主要目的有(1)考察黃草烏炮制前后滇烏堿與8-去乙酰滇烏堿的含量變化(2)探討黃草烏的毒性靶器官和藥物量毒關(guān)系(3)通過比較黃草烏炮制前后化學(xué)成分變化,毒性靶器官的損害程度以及血壓的變化,探討黃草烏的炮制減毒作用。主要研究內(nèi)容如下:1采用超高效液相色譜法測定黃草烏炮制前后滇烏堿、8-去乙酰滇烏堿的含量;2采用Bliss法測定黃草烏生品的大鼠半數(shù)致死量(LD_(50))以及黃草烏炮制品的大鼠最大給藥量;3連續(xù)灌胃給藥14天,觀察麻醉大鼠Ⅱ?qū)?lián)心電圖變化;檢測血清中谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT),谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST),血尿素氮(BUN),肌酐(CR),肌酸激酶(CK),乳酸脫氫酶(LDH)的水平變化;觀察心臟,肝臟和腎臟的臟器指數(shù)變化及病理組織形態(tài)學(xué)變化;觀察大鼠血壓收縮壓、舒張壓和平均脈壓的變化。主要的研究結(jié)果如下:1黃草烏生品中滇烏堿的含量為263.96μg/g,未檢出8-去乙酰滇烏堿,炮制品中未檢出滇烏堿,8-去乙酰滇烏堿的含量為568.47μg/g;2黃草烏生品LD_(50)為4.2 g生藥/kg,炮制品毒性較低,無LD_(50),測得最大給藥量為24.0 g生藥/kg;3連續(xù)灌胃給藥14天后,連續(xù)觀察60 min,黃草烏生品組的麻醉大鼠先后出現(xiàn)室性早搏、室性二聯(lián)律和室顫等心律失常癥狀,炮制品組前期出現(xiàn)心動過緩,60 min后恢復(fù)正常;與空白組相比,黃草烏生品三個(gè)劑量組P波幅度和R波幅度均顯著升高(P0.05),T波幅度均顯著降低(P0.05),Q波幅度、S波幅度、ST振幅和ST段時(shí)間均無顯著性差異(P0.05),低劑量組的心率、QRS時(shí)間,、PR間期和QTc間期均無顯著性差異(P0.05);中劑量組和高劑量組心率明顯降低(P0.05),高劑量組的PR間期和QRS時(shí)間明顯延長(P0.05),中劑量組QRS時(shí)間只在30 min和45 min時(shí)顯著延長(P0.05),高劑量組的QTc間期明顯降低(P0.05),中劑量組的QTc間期只在30 min和45 min時(shí)顯著降低(P0.05),同組大鼠不同時(shí)間段的心電圖各項(xiàng)指標(biāo)均無顯著性差異(P0.05)。與空白組比較,黃草烏炮制品組各項(xiàng)血清生化指標(biāo)均無顯著性差異,生品低劑量組只有ALT和AST水平顯著升高(P0.05),中劑量組ALT,AST,CR,CK,LDH水平均顯著升高(P0.05),高劑量組ALT,AST,CR,BUN,CK,LDH水平均顯著升高(P0.05)。與空白組相比,各組大鼠的心臟,腎臟,肝臟變化如下:(1)生品組心肌纖維間隙均明顯擴(kuò)大,炎性細(xì)胞浸潤情況明顯,炮制品組心肌纖維排列較整齊,間質(zhì)中可見有少量炎性細(xì)胞浸潤。(2)黃草烏生品低劑量組腎臟形態(tài)正常,炮制品組腎小球與腎小管結(jié)構(gòu)清晰,腎小管上皮細(xì)胞無變性壞死,腎小球囊間無粘連狹窄,間質(zhì)有少量炎性細(xì)胞浸潤,生品中劑量組和高劑量組腎近曲小管上皮細(xì)胞水腫,界限不清且內(nèi)有出血,間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤明顯。(3)炮制品組肝索上細(xì)胞排列整齊,有少量炎性細(xì)胞浸潤,生品組低劑量肝索上細(xì)胞排列紊亂,中劑量組肝細(xì)胞腫脹,細(xì)胞核大深染,肝索上細(xì)胞排列紊亂,高劑量組肝臟出現(xiàn)脂肪性病變,中央靜脈有充血現(xiàn)象,肝血竇充血,炎性細(xì)胞浸潤較為明顯,肝索上細(xì)胞排列紊亂,細(xì)胞核大深染且可見雙核。結(jié)論黃草烏生品對心臟、肝臟和腎臟均有損害,其中對心臟和肝臟的損傷較為嚴(yán)重,臟器損害程度與藥物劑量呈正相關(guān),經(jīng)過炮制,毒性成分含量有所降低,毒性靶器官受損程度也有所降低,說明炮制對黃草烏具有減毒作用。
【學(xué)位授予單位】：廣東藥科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R283;R285
【圖文】：

表 3.12 生品組高劑量組不同時(shí)間點(diǎn)心電圖數(shù)據(jù)（ ± s，n=10）Table 3.12 ECG data of high dose group of raw products at different time points（ ± s，n=10）時(shí)間 心率（次·min-1）T 波幅度（mv）QRS 時(shí)間（ms）QTc 間期（ms）PR 間期（ms）15min 274.33±15.82 0.116±0.034 17.698±3.318 141.06±10.20 54.955±8.37930 min 268.90±43.48 0.098±0.017 20.010±1.934 142.94±2.54 59.269±6.46145 min 261.00±21.25 0.094±0.027 21.875±2.589 145.58±9.71 58.321±8.17560 min 256.54±37.84 0.089±0.022 20.775±3.424 140.28±2.95 49.176±6.018

注：A 為 15 min 時(shí)心電圖，B 為 30 min 時(shí)心電圖，C 組為 45 min 時(shí)心電圖，D 組為 60 min時(shí)心電圖（下同）Note：A ：15 min B：30 min C：45 min D：60 min, same as below

圖 3.4 生品中劑量組不同時(shí)間點(diǎn)心電圖Fig.3.4 ECG of medium dose group of raw products at different time points

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本文編號：2787736