【摘要】：紅景天苷和酪醇是景天科紅景天屬(Rhodiola)植物中常見的兩種酚類化合物,研究發(fā)現(xiàn)酪醇是紅景天苷在大鼠體內主要代謝產物,二者具有抗疲勞、抗衰老、抗缺氧、抗輻射以及抗癌等多種藥理作用,可用于多種疾病的預防和治療。論文對紅景天苷在大鼠尿液中的代謝產物進行了分析,并預測了其可能的代謝途徑。大鼠以100和500 mg/kg計量灌胃給藥紅景天苷12h后,收集尿液樣品,使用甲醇去除蛋白,分別使用超效液相色譜串聯(lián)四級桿飛行時間質譜和高效液相色譜串聯(lián)四級桿離子阱質譜,對尿液樣品中的代謝產物進行鑒定,基于分子量和相關碎片信息鑒定出8種代謝產物,紅景天苷可通過葡萄糖醛酸化、硫酸化、去糖基化、羥基化、甲基化和去羥基化等途徑進行代謝。本研究優(yōu)化了測定大鼠生物基質中紅景天苷及其代謝產物酪醇的UPLC-MS/MS檢測方法,并對樣品測定方法進行了系統(tǒng)的方法學考證;利用所優(yōu)化的方法考察了口服給藥100 mg/kg紅景天苷后,紅景天苷及酪醇在大鼠體內的組織分布、排泄以及腸吸收特性等代謝規(guī)律;未被完全吸收和利用的藥物將通過尿液、糞便等途徑進行排泄,可能對生物和環(huán)境造成危害,所以采用室內模擬不同溫度和不同pH值條件對紅景天苷水解特性的影響,以及不同光波長及光強對紅景天昔光解特性的影響進行了研究,對深入了解紅景天苷在水中的環(huán)境的行為具有一定的指導意義。在選定的質譜條件下,待測物質可實現(xiàn)完全分離,生物樣品中的內源性物質和代謝物不干擾紅景天苷及酪醇的測定,紅景天苷及酪醇的LLOD值為50 ng/mL,LOD值為20 ng/mL,標準曲線回歸方程系數(shù)大于0.99、線性范圍為50-2000 ng/mL。精密度和準確度的試驗結果表明,方法具有一定的準確性和較好的重復性,滿足含量定量測定的要求。該方法簡單、快速、準確、選擇性強、線性范圍寬,可應用于紅景天苷及其代謝產物酪醇在大鼠體內藥物代謝規(guī)律的研究。口服給藥紅景天苷(100 mg/kg)后,給藥1 h和2 h后紅景天苷在肝組織中達到較高濃度,分別為1113.07 ± 244.31 ng/g和1088.87 ± 165.66 ng/g,之后的濃度迅速降低,直至4 h幾乎完全清除,其他組織中未檢測到紅景天苷的分布。給藥后酪醇迅速分布于除腦組織外的大鼠各組織中,腎組織中酪醇的含量遠遠高于其他組織,其次為肝組織,再次為心組織;給藥后1h,脾中酪醇的含量遠遠低于其他組織,直至給藥后4 h,所有組織中酪醇的含量幾乎徹底清除�？诜o藥100 mg/kg紅景天苷72 h后,23.80%的原藥以尿液的形式排泄出體外,尿液中紅景天苷的總積累量可達到4337.10 ± 766.43μg;其次為經膽汁排泄,給藥6h后,膽汁中紅景天苷的累積量為4.65 ±0.13μg,占給藥劑量的0.02%;糞便中未檢測到紅景天苷原藥的存在。尿液中檢測到了少量的代謝產物酪醇存在,排泄量為407.10 ±37.08μg,為給藥劑量的2.35 ± 0.28%。紅景天苷和酪醇的總的排泄量占總給量的26.17%。采用了大鼠在體腸灌流模型技術,分別對紅景天苷和酪醇進行了大鼠在體腸吸收特性的研究,結果顯示紅景天苷在大鼠腸段不同部位吸收存在差異,其中空腸腸段吸收顯著高于其他三個腸段,其吸收率為15.62%,校正腸壁滲透系數(shù)差異不顯著,1.5 h-2 h期間的腸灌流液中空腸的累積吸收百分率最大,為32.19 ±3.12%,吸收速率常數(shù)k按照空腸、結腸、十二指腸和回腸的順序依次遞增,吸收半衰期T1/2則相反,分別為7.68± 2.09 d、6.17 ± 0.16 d、2.29 ± 0.13 d和1.76 ± 0.34 d;酪醇在大鼠各腸段不同部位吸收、校正腸壁滲透系數(shù)、吸收半衰期和速率常數(shù)差異均不顯著,其吸收百分率在23.81%-32.81%之間,累積吸收百分率均在30.43 ± 7.68%-42.96 ± 5.85%之間均高于紅景天苷在各腸段的吸收。溫度會促進紅景天苷分子的水解,溫度越高,水解越快;35℃和45℃條件下紅景天苷的水解符合一級反應動力學方程,35℃條件下的紅景天苷水解速率半衰期分別為0.117和10.04 d,45℃條件下的紅景天苷水解速率常數(shù)為和半衰期分別為0.069和5.92 d;當水環(huán)境中存在弱酸時,可以顯著的促進紅景天苷分子的水解程度,紅景天苷在pH 5.4和pH 7.4條件下的水解符合一級反應動力學方程,pH 5.4條件下紅景天苷的水解半衰期為5.29 d,速率常數(shù)為0.131;pH為7.4條件下,其水解半衰期為11.18 d,水解速率常數(shù)為0.062。在pH為8.0的環(huán)境中,各取樣時間點的紅景天苷樣品均無顯著水解現(xiàn)象。在紫外區(qū)分別以254、308和365 nm的光源對紅景天苷溶液進行照射,試驗結果可見,紅景天苷不同光波長條件下的光解規(guī)律并不符合一級動力學方程。紅景天苷在三個波長下的光解程度從大到小的順序為:254 nm308 nm365 nm,即輻射波長越短,越有利于紅景天苷的光解;分別以照度為1800、4800、7200和11000 Lx,模擬太陽光對水溶液進行照射,隨著光照強度增加,紅景天苷的光解程度相應逐漸提高。但是當光照48 h后,紅景天苷的光解程度并未隨著光照時間的延長而增加,其最大的分解率即為35%,其余藥物不能受光照影響而分解。且紅景天苷受光照強度影響的分解過程也并不符合一級動力學方程。
【學位授予單位】：東北林業(yè)大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R285.5

【參考文獻】

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本文編號：2787076