【摘要】：氨氯地平為第三代二氫吡啶類Ca~(2+)通道阻滯藥,是臨床治療高血壓病的一線藥物,作用機(jī)制為選擇性地作用于細(xì)胞膜上的Ca~(2+)通道,抑制Ca~(2+)內(nèi)流,進(jìn)而擴(kuò)張血管平滑肌,達(dá)到降壓的目的。氨氯地平適用于伴有慢性心衰的高血壓和冠心病患者的治療;據(jù)報(bào)道該藥能改善心衰患者的癥狀并降低死亡率;對(duì)于正在使用洋地黃類強(qiáng)心藥、利尿藥和ACEI的嚴(yán)重慢性心衰患者,聯(lián)合應(yīng)用氨氯地平,未見心血管并發(fā)癥和死亡率增加。伴有腎功能受損者使用氨氯地平時(shí),不須調(diào)整用藥劑量。天麻鉤藤飲為中藥降壓的經(jīng)典方劑,臨床上經(jīng)常作為輔助降壓藥物使用。據(jù)國外研究報(bào)道,80%的高血壓患者需要聯(lián)合應(yīng)用2種或2種以上的抗高血壓藥物才能起到穩(wěn)定血壓的作用。我國臨床上降壓藥的聯(lián)合應(yīng)用已成為治療高血壓病的常規(guī)用藥方案。中藥復(fù)方制劑聯(lián)合西藥治療高血壓已成為一種較普遍的治療方案。中藥成分復(fù)雜,中西藥聯(lián)用時(shí)藥代動(dòng)力學(xué)的相互作用更為復(fù)雜;因此,研究中西藥聯(lián)用時(shí)藥代動(dòng)力學(xué)的改變具有重要的意義。本文利用LC-MS/MS技術(shù),分析了天麻鉤藤飲復(fù)方制劑對(duì)氨氯地平及其代謝產(chǎn)物在大鼠體內(nèi)藥物代謝的影響。布比卡因(bupivacaine,BUP)是臨床最常用的局麻藥之一。在之前的研究中我們發(fā)現(xiàn),大鼠離體胸主動(dòng)脈暴露于臨床濃度的BUP后,α1受體介導(dǎo)的收縮反應(yīng)呈現(xiàn)早期增強(qiáng)和長期抑制兩種效應(yīng)。但BUP增強(qiáng)α1受體介導(dǎo)血管收縮反應(yīng)的作用機(jī)制尚不清楚。本文采用大鼠離體胸主動(dòng)脈環(huán),觀察BUP增強(qiáng)α1受體介導(dǎo)血管收縮反應(yīng)的變化;同時(shí)借助藥理學(xué)工具藥,分析血管內(nèi)皮舒血管因子在BUP增強(qiáng)α1受體介導(dǎo)血管收縮反應(yīng)中的作用。第一部分天麻鉤藤飲對(duì)大鼠氨氯地平代謝的影響目的:建立抗高血壓藥物氨氯地平及其代謝產(chǎn)物的LC-MS/MS測(cè)定方法,分析天麻鉤藤飲中藥復(fù)方制劑對(duì)氨氯地平及其代謝產(chǎn)物的藥動(dòng)學(xué)影響。方法:將健康雄性SD大鼠隨機(jī)分為對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組。實(shí)驗(yàn)組大鼠灌胃給予天麻鉤藤飲(0.5 g/kg,1次/日),對(duì)照組大鼠給予等體積蒸餾水,連續(xù)灌胃15天。最后一日灌胃后兩組大鼠均灌胃給予氨氯地平1 mg/kg,采血。應(yīng)用LC-MS/MS方法測(cè)定氨氯地平及其代謝產(chǎn)物不同時(shí)間的血藥濃度并計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。結(jié)果:氨氯地平的標(biāo)準(zhǔn)曲線方程為Y=1.89305X-0.0321939(r~2=0.996789)(0.15~60 ng/m L);氨氯地平低、中、高三種濃度模擬血漿樣品的提取回收率分別為80.16%、69.98%和66.67%,標(biāo)準(zhǔn)偏差(SD)值分別為17.04%、9.58%和12.91%;低、中、高三個(gè)濃度在處理后的血漿基質(zhì)中的峰面積,與等量的低、中、高三個(gè)濃度對(duì)照品溶液峰面積之比分別為100.35%、100.04%和109.81%,標(biāo)準(zhǔn)偏差(SD)值分別為7.11%、4.27%和14.90%.氨氯地平低、中、高三種濃度血漿樣品的日內(nèi)精密度RSD值分別為13.40%、10.00%和9.80%;日間精密度RSD值分別為13.00%、6.80%和14.20%;準(zhǔn)確度值分別為2.71%、2.69%和2.64%;對(duì)照組大鼠體內(nèi)氨氯地平的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)如下:AUC_(0-t),64.40±25.54μg/L·h;AUC_(0-∞),74.58±29.81μg/L·h;C_(max),5.73±3.16μg/L;T_(max),1.37±0.44 h;t_(1/2),6.91±1.64 h;Cl,0.02±0.006 L/h/kg;V,222.73±97.80 L/kg;t_(1/2)Ka:0.31±1.88 h。天麻鉤藤組大鼠體內(nèi)主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)如下:AUC_(0-t),49.54±29.66μg/L·h;AUC_(0-∞),48.45±29.66μg/L·h;C_(max),4.28±3.05μg/L;T_(max),1.12±0.35 h;t_(1/2),5.38±1.16 h;Cl,0.42±0.028 L/h/kg;V,3623.3±1952.07 L/kg;t_(1/2)Ka:0.65±0.72 h。與對(duì)照組相比,實(shí)驗(yàn)組藥動(dòng)學(xué)參數(shù)t_(1/2)明顯縮短(P0.05),V、Cl和t_(1/2)Ka明顯增大(P0.05),且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)照組大鼠代謝產(chǎn)物M1(m/z=363.0869)的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)如下:AUC_（0-t),43.16±11.99μg/L·h;AUC_(0-∞),45.09±12.48μg/L·h;C_(max),5.55±1.59μg/L;天麻鉤藤組大鼠代謝產(chǎn)物M1的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)如下:AUC_（0-t),32.56±10.42μg/L·h;AUC_(0-∞),33.52±11.27μg/L·h;C_(max),5.37±2.00μg/L。與對(duì)照組相比,天麻鉤藤組藥動(dòng)學(xué)參數(shù)AUC_(0-∞)明顯減小(P0.05),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)照組大鼠代謝產(chǎn)物M3(m/z=365.1025)的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)如下:AUC_（0-t),14.85±3.65μg/L·h;AUC_(0-∞),15.38±3.81μg/L·h;C_(max),1.92±0.54μg/L;天麻鉤藤組大鼠代謝產(chǎn)物M3的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)如下:AUC_（0-t),10.92±3.68μg/L·h;AUC_(0-∞),11.27±3.72μg/L·h;C_(max),1.73±0.58μg/L。與對(duì)照組相比,天麻鉤藤組大鼠的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)AUC_（0-t)和AUC_(0-∞)明顯減小(P0.05),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)照組大鼠代謝產(chǎn)物M4(m/z=377.1026)的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)如下:AUC_（0-t),22.23±7.04μg/L·h;AUC_(0-∞),23.29±7.67μg/L·h;C_(max),2.84±0.91μg/L;天麻鉤藤組大鼠代謝產(chǎn)物M4的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)如下:AUC_（0-t),16.30±5.39μg/L·h;AUC_(0-∞),16.55±5.50μg/L·h;C_(max),2.70±1.01μg/L。與對(duì)照組相比,天麻鉤藤組大鼠的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)AUC_(0-∞)明顯減小(P0.05),且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)照組大鼠代謝產(chǎn)物M6(m/z=406.1290)的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)如下:AUC_（0-t),36.46±17.91μg/L·h;AUC_(0-∞),84.14±63.44μg/L·h;C_(max),3.27±1.90μg/m L;天麻鉤藤組大鼠代謝產(chǎn)物M6的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)如下:AUC_（0-t),10.92±3.68μg/L·h;AUC_(0-∞),11.27±3.72μg/L;C_(max),1.73±0.58μg/L。與對(duì)照組相比,天麻鉤藤組大鼠的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)AUC_（0-t)、AUC_(0-∞)和C_(max)均明顯減小(P0.05),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論:天麻鉤藤飲可抑制氨氯地平的胃腸道吸收,并可能促進(jìn)氨氯地平及其7種主體代謝產(chǎn)物的排泄,由此造成氨氯地平的t_(1/2)縮短和Cl加快。第二部分布比卡因增強(qiáng)大鼠主動(dòng)脈苯腎上腺素收縮反應(yīng)的機(jī)制研究目的:分析血管內(nèi)皮在布比卡因(bupivacaine,BUP)增強(qiáng)苯腎上腺素(phenylephrine,Phe)誘發(fā)血管收縮反應(yīng)中的作用。方法:制備大鼠離體胸主動(dòng)脈血管環(huán),采用機(jī)械損傷或工具藥干擾血管內(nèi)皮的舒張功能。記錄Phe作為α1受體激動(dòng)劑誘發(fā)的動(dòng)脈收縮反應(yīng)。結(jié)果:BUP(30μmol/L)與內(nèi)皮完整血管標(biāo)本孵育20 min后,Phe誘發(fā)的血管收縮Emax值為2.50±0.05(g),顯著高于對(duì)照組標(biāo)本的Emax值(2.22±0.07 g,P0.01)。孵育時(shí)間縮短至5、10或15 min時(shí),BUP無此增強(qiáng)效應(yīng)。在內(nèi)皮損傷動(dòng)脈標(biāo)本,同濃度BUP孵育20 min時(shí),輕度但顯著抑制低濃度Phe誘發(fā)的血管收縮反應(yīng)(P0.05)。在吲哚美辛、Ch TX、apamin和L-NAME預(yù)處理的內(nèi)皮完整血管標(biāo)本上,ACh誘發(fā)的血管舒張反應(yīng)消失;此時(shí)BUP(30μmol/L孵育20 min)對(duì)Phe誘發(fā)的血管收縮反應(yīng)無顯著影響(P0.05)。結(jié)論:在大鼠離體胸主動(dòng)脈,BUP對(duì)α1受體介導(dǎo)收縮的增強(qiáng)作用與其抑制血管內(nèi)皮的舒張功能密切相關(guān),這種抑制作用間接導(dǎo)致Phe誘發(fā)的血管收縮反應(yīng)顯著增強(qiáng)。
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R285.5
【圖文】：

圖 1 對(duì)照組和天麻鉤藤飲組氨氯地平血漿藥物濃度-時(shí)間曲線Fig.1 Mean plasma concentration-time curves of Amlodipine (AMD) in rats ofcontrol group or rats pretreated with Tianmagoutengyin

圖 7 對(duì)照組和天麻鉤藤飲組血漿中 M1（m/z=363.0869）的峰面積-時(shí)間曲線Fig.7 Peak area-time curves of M1(m/z=363.0869) in rats of control group orrats pretreated with Tianmagoutengyin

圖 8 對(duì)照組和天麻鉤藤飲組血漿中 M3（m/z=365.1025）的峰面積-時(shí)間曲線Fig.8 Peak area-time curves of M3(m/z=365.1025) in rats of control group orrats pretreated with Tianmagoutengyin

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本文編號(hào)：2782937