【摘要】：氨氯地平為第三代二氫吡啶類Ca~(2+)通道阻滯藥,是臨床治療高血壓病的一線藥物,作用機制為選擇性地作用于細胞膜上的Ca~(2+)通道,抑制Ca~(2+)內流,進而擴張血管平滑肌,達到降壓的目的。氨氯地平適用于伴有慢性心衰的高血壓和冠心病患者的治療;據(jù)報道該藥能改善心衰患者的癥狀并降低死亡率;對于正在使用洋地黃類強心藥、利尿藥和ACEI的嚴重慢性心衰患者,聯(lián)合應用氨氯地平,未見心血管并發(fā)癥和死亡率增加。伴有腎功能受損者使用氨氯地平時,不須調整用藥劑量。天麻鉤藤飲為中藥降壓的經典方劑,臨床上經常作為輔助降壓藥物使用。據(jù)國外研究報道,80%的高血壓患者需要聯(lián)合應用2種或2種以上的抗高血壓藥物才能起到穩(wěn)定血壓的作用。我國臨床上降壓藥的聯(lián)合應用已成為治療高血壓病的常規(guī)用藥方案。中藥復方制劑聯(lián)合西藥治療高血壓已成為一種較普遍的治療方案。中藥成分復雜,中西藥聯(lián)用時藥代動力學的相互作用更為復雜;因此,研究中西藥聯(lián)用時藥代動力學的改變具有重要的意義。本文利用LC-MS/MS技術,分析了天麻鉤藤飲復方制劑對氨氯地平及其代謝產物在大鼠體內藥物代謝的影響。布比卡因(bupivacaine,BUP)是臨床最常用的局麻藥之一。在之前的研究中我們發(fā)現(xiàn),大鼠離體胸主動脈暴露于臨床濃度的BUP后,α1受體介導的收縮反應呈現(xiàn)早期增強和長期抑制兩種效應。但BUP增強α1受體介導血管收縮反應的作用機制尚不清楚。本文采用大鼠離體胸主動脈環(huán),觀察BUP增強α1受體介導血管收縮反應的變化;同時借助藥理學工具藥,分析血管內皮舒血管因子在BUP增強α1受體介導血管收縮反應中的作用。第一部分天麻鉤藤飲對大鼠氨氯地平代謝的影響目的:建立抗高血壓藥物氨氯地平及其代謝產物的LC-MS/MS測定方法,分析天麻鉤藤飲中藥復方制劑對氨氯地平及其代謝產物的藥動學影響。方法:將健康雄性SD大鼠隨機分為對照組和實驗組。實驗組大鼠灌胃給予天麻鉤藤飲(0.5 g/kg,1次/日),對照組大鼠給予等體積蒸餾水,連續(xù)灌胃15天。最后一日灌胃后兩組大鼠均灌胃給予氨氯地平1 mg/kg,采血。應用LC-MS/MS方法測定氨氯地平及其代謝產物不同時間的血藥濃度并計算藥代動力學參數(shù)。結果:氨氯地平的標準曲線方程為Y=1.89305X-0.0321939(r~2=0.996789)(0.15~60 ng/m L);氨氯地平低、中、高三種濃度模擬血漿樣品的提取回收率分別為80.16%、69.98%和66.67%,標準偏差(SD)值分別為17.04%、9.58%和12.91%;低、中、高三個濃度在處理后的血漿基質中的峰面積,與等量的低、中、高三個濃度對照品溶液峰面積之比分別為100.35%、100.04%和109.81%,標準偏差(SD)值分別為7.11%、4.27%和14.90%.氨氯地平低、中、高三種濃度血漿樣品的日內精密度RSD值分別為13.40%、10.00%和9.80%;日間精密度RSD值分別為13.00%、6.80%和14.20%;準確度值分別為2.71%、2.69%和2.64%;對照組大鼠體內氨氯地平的主要藥動學參數(shù)如下:AUC_(0-t),64.40±25.54μg/L·h;AUC_(0-∞),74.58±29.81μg/L·h;C_(max),5.73±3.16μg/L;T_(max),1.37±0.44 h;t_(1/2),6.91±1.64 h;Cl,0.02±0.006 L/h/kg;V,222.73±97.80 L/kg;t_(1/2)Ka:0.31±1.88 h。天麻鉤藤組大鼠體內主要藥動學參數(shù)如下:AUC_(0-t),49.54±29.66μg/L·h;AUC_(0-∞),48.45±29.66μg/L·h;C_(max),4.28±3.05μg/L;T_(max),1.12±0.35 h;t_(1/2),5.38±1.16 h;Cl,0.42±0.028 L/h/kg;V,3623.3±1952.07 L/kg;t_(1/2)Ka:0.65±0.72 h。與對照組相比,實驗組藥動學參數(shù)t_(1/2)明顯縮短(P0.05),V、Cl和t_(1/2)Ka明顯增大(P0.05),且差異具有統(tǒng)計學意義。對照組大鼠代謝產物M1(m/z=363.0869)的主要藥動學參數(shù)如下:AUC_（0-t),43.16±11.99μg/L·h;AUC_(0-∞),45.09±12.48μg/L·h;C_(max),5.55±1.59μg/L;天麻鉤藤組大鼠代謝產物M1的主要藥動學參數(shù)如下:AUC_（0-t),32.56±10.42μg/L·h;AUC_(0-∞),33.52±11.27μg/L·h;C_(max),5.37±2.00μg/L。與對照組相比,天麻鉤藤組藥動學參數(shù)AUC_(0-∞)明顯減小(P0.05),差異具有統(tǒng)計學意義。對照組大鼠代謝產物M3(m/z=365.1025)的主要藥動學參數(shù)如下:AUC_（0-t),14.85±3.65μg/L·h;AUC_(0-∞),15.38±3.81μg/L·h;C_(max),1.92±0.54μg/L;天麻鉤藤組大鼠代謝產物M3的主要藥動學參數(shù)如下:AUC_（0-t),10.92±3.68μg/L·h;AUC_(0-∞),11.27±3.72μg/L·h;C_(max),1.73±0.58μg/L。與對照組相比,天麻鉤藤組大鼠的藥動學參數(shù)AUC_（0-t)和AUC_(0-∞)明顯減小(P0.05),差異具有統(tǒng)計學意義。對照組大鼠代謝產物M4(m/z=377.1026)的主要藥動學參數(shù)如下:AUC_（0-t),22.23±7.04μg/L·h;AUC_(0-∞),23.29±7.67μg/L·h;C_(max),2.84±0.91μg/L;天麻鉤藤組大鼠代謝產物M4的主要藥動學參數(shù)如下:AUC_（0-t),16.30±5.39μg/L·h;AUC_(0-∞),16.55±5.50μg/L·h;C_(max),2.70±1.01μg/L。與對照組相比,天麻鉤藤組大鼠的藥動學參數(shù)AUC_(0-∞)明顯減小(P0.05),且差異具有統(tǒng)計學意義。對照組大鼠代謝產物M6(m/z=406.1290)的主要藥動學參數(shù)如下:AUC_（0-t),36.46±17.91μg/L·h;AUC_(0-∞),84.14±63.44μg/L·h;C_(max),3.27±1.90μg/m L;天麻鉤藤組大鼠代謝產物M6的主要藥動學參數(shù)如下:AUC_（0-t),10.92±3.68μg/L·h;AUC_(0-∞),11.27±3.72μg/L;C_(max),1.73±0.58μg/L。與對照組相比,天麻鉤藤組大鼠的藥動學參數(shù)AUC_（0-t)、AUC_(0-∞)和C_(max)均明顯減小(P0.05),差異具有統(tǒng)計學意義。結論:天麻鉤藤飲可抑制氨氯地平的胃腸道吸收,并可能促進氨氯地平及其7種主體代謝產物的排泄,由此造成氨氯地平的t_(1/2)縮短和Cl加快。第二部分布比卡因增強大鼠主動脈苯腎上腺素收縮反應的機制研究目的:分析血管內皮在布比卡因(bupivacaine,BUP)增強苯腎上腺素(phenylephrine,Phe)誘發(fā)血管收縮反應中的作用。方法:制備大鼠離體胸主動脈血管環(huán),采用機械損傷或工具藥干擾血管內皮的舒張功能。記錄Phe作為α1受體激動劑誘發(fā)的動脈收縮反應。結果:BUP(30μmol/L)與內皮完整血管標本孵育20 min后,Phe誘發(fā)的血管收縮Emax值為2.50±0.05(g),顯著高于對照組標本的Emax值(2.22±0.07 g,P0.01)。孵育時間縮短至5、10或15 min時,BUP無此增強效應。在內皮損傷動脈標本,同濃度BUP孵育20 min時,輕度但顯著抑制低濃度Phe誘發(fā)的血管收縮反應(P0.05)。在吲哚美辛、Ch TX、apamin和L-NAME預處理的內皮完整血管標本上,ACh誘發(fā)的血管舒張反應消失;此時BUP(30μmol/L孵育20 min)對Phe誘發(fā)的血管收縮反應無顯著影響(P0.05)。結論:在大鼠離體胸主動脈,BUP對α1受體介導收縮的增強作用與其抑制血管內皮的舒張功能密切相關,這種抑制作用間接導致Phe誘發(fā)的血管收縮反應顯著增強。
【學位授予單位】：河北醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R285.5
【圖文】：

圖 1 對照組和天麻鉤藤飲組氨氯地平血漿藥物濃度-時間曲線Fig.1 Mean plasma concentration-time curves of Amlodipine (AMD) in rats ofcontrol group or rats pretreated with Tianmagoutengyin

圖 7 對照組和天麻鉤藤飲組血漿中 M1（m/z=363.0869）的峰面積-時間曲線Fig.7 Peak area-time curves of M1(m/z=363.0869) in rats of control group orrats pretreated with Tianmagoutengyin

圖 8 對照組和天麻鉤藤飲組血漿中 M3（m/z=365.1025）的峰面積-時間曲線Fig.8 Peak area-time curves of M3(m/z=365.1025) in rats of control group orrats pretreated with Tianmagoutengyin

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本文編號：2782937