【摘要】：慢性鼻-鼻竇炎是一種患病率極高的鼻腔及鼻竇黏膜慢性炎癥,其發(fā)病機制非常復(fù)雜,缺乏根治手段。中藥復(fù)方因其協(xié)同增效、副作用小的特點,在復(fù)雜疾病防治方面表現(xiàn)出巨大優(yōu)勢。中藥方劑通竅鼻炎方在臨床上能有效緩解慢性鼻-鼻竇炎的證候,療效顯著。然而,由于針對該復(fù)方的研究主要集中在質(zhì)量控制及成分鑒定等方面,其作用機制尚不清楚。該研究采用系統(tǒng)藥理學方法對通竅鼻炎方開展藥代動力學評價、藥物打靶和通路關(guān)聯(lián)分析,以期從分子、靶點和通路層次剖析該復(fù)方對慢性鼻-鼻竇炎的潛在作用機制,為藥物開發(fā)提供先導(dǎo)化合物。主要成果如下:1)分子層面我們獲得了85個具有較高口服生物利用度和類藥性的化合物,其中白當歸腦、山柰酚、木犀草素分別是白術(shù)、黃芪和薄荷中典型的藥效分子;2)通過靶點預(yù)測和網(wǎng)絡(luò)拓撲分析,篩選得到了195個靶點與慢性鼻-鼻竇炎的炎性反應(yīng)密切相關(guān);3)以臨床知識為基礎(chǔ),結(jié)合靶點在通路上的映射結(jié)果,揭示了通竅鼻炎方通過抗炎反應(yīng)、阻斷病毒感染、收縮血管三大模塊發(fā)揮治療效果。進一步的體外實驗證實了通竅鼻炎方活性成分山柰酚和白術(shù)內(nèi)酯I顯著降低小鼠單核巨噬細胞的炎性因子表達,從抗炎的角度驗證了該復(fù)方的療效。綜上所述,本研究圍繞通竅鼻炎方治療慢性鼻-鼻竇炎的多功能協(xié)同機制進行了研究,從藥效靶點的生物學功能及通路模塊分析等角度系統(tǒng)的剖析了復(fù)方對于慢性炎癥治療過程中多成分協(xié)同的模塊化治療模式,為慢性鼻-鼻竇炎治療及新藥研發(fā)提供了精確的策略,也為傳統(tǒng)中藥的現(xiàn)代化應(yīng)用提供了新思路。
【學位授予單位】：西北農(nóng)林科技大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R285
【圖文】：

9圖 1-1 系統(tǒng)藥理學研究框架Fig 1-1 Research framework of system pharmacology1.5 本研究的目的與意義慢性鼻-鼻竇炎是一種常見的耳鼻喉科慢性疾病，對患者的生產(chǎn)生活造成了很大的負面影響。慢性鼻-鼻竇炎的致病因素非常復(fù)雜，具有膿涕、鼻塞、頭痛等多種癥狀，

37圖 3-1 通竅鼻炎方潛在靶點的 GO 分析Fig. 3-1 Gene Ontology (GO) analysis of BTF potential targets..3 藥效化合物-靶點網(wǎng)絡(luò)分析如圖 3-2 所示，我們構(gòu)建的通竅鼻炎方藥效化合物-靶點網(wǎng)絡(luò)包括 280 個節(jié)化合物和 195 個潛在靶點）和 1226 個互作關(guān)系。候選化合物的度和介數(shù)，

絡(luò)分析的結(jié)果表明，85 個候選化合物中有 13 個化合物與超過 20 目標相關(guān)，且于 0.01。其中，木犀草素（M.01，度=55，介數(shù)=0.0991）、槲皮素（M.07，度=1數(shù)=0.4390）、山柰酚（M.24，度=54，介數(shù)=0.0780）和柚皮素（M.43，度=38=0.1165）有較高的集中度，表明他們在網(wǎng)絡(luò)是重要的。我們推測，這四種成分通竅鼻炎方治療慢性鼻-鼻竇炎的關(guān)鍵作用因子。一氧化氮（NO）是由巨噬細胞粒細胞等吞噬細胞在炎性刺激下產(chǎn)生的一種分子信使及調(diào)節(jié)因子，分泌后會擴細血管附近的平滑肌細胞中，從而引起平滑肌細胞松弛和血管擴張通透性增加導(dǎo)致鼻腔內(nèi)腫脹，造成鼻塞等癥狀(Iqbalet al. 2016)。我們對通竅鼻炎方的化合物網(wǎng)絡(luò)的分析發(fā)現(xiàn)，山柰酚和槲皮素等多種化合物能夠作用于 iNOS，Olszanecki (2002)的研究也證實了黃酮類化合物如山柰酚、槲皮素和柚皮素是 iNOS 的有效能夠有效減少 NO 生產(chǎn)，使血管收縮，減輕鼻塞。此外，山柰酚和槲皮素是 PP激活劑(Fanget al. 2008)，PPARG 作為炎癥基因表達的抑制劑，阻斷血管細胞中錄因子的信號通路。激活 PPARG 可以抑制炎癥的發(fā)展，從而有可能從根本上治鼻-鼻竇炎。這些主要活性成分主要通過調(diào)節(jié)炎癥因子、先天免疫系統(tǒng)和血管收療慢性鼻-鼻竇炎。

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本文編號：2781506