【摘要】：倍半萜內(nèi)酯二聚體(sesquiterpene lactone dimers,SLDs)是一類由兩個(gè)相同或不同的倍半萜內(nèi)酯片段組成的天然小分子化合物,大多數(shù)SLDs是兩個(gè)倍半萜內(nèi)酯通過Diels-Alder環(huán)加成反應(yīng),或者M(jìn)ichale加成反應(yīng),形成一個(gè)新的C30骨架的復(fù)雜結(jié)構(gòu),因此這類化合物具有骨架類型多樣,連接方式多變,立體構(gòu)型復(fù)雜的特點(diǎn)。自第一個(gè)倍半萜內(nèi)酯二聚體苦艾素(Absinthin)從菊科蒿屬苦艾Artemisia absinthium植物中被分離以來,到現(xiàn)在大約有200個(gè)倍半萜內(nèi)酯二聚體從自然界中分離得到。本課題前期已對(duì)菊科(Asteraceae)旋覆花屬Inula、兔兒風(fēng)屬Ainsliaea、天名精屬Carpesium中多種植物的倍半萜內(nèi)酯二聚體進(jìn)行了深入研究,共發(fā)現(xiàn)79個(gè)新穎的SLDs。同時(shí)活性研究也表明這些新穎的SLDs具有很好的抗炎與抗腫瘤活性。基于前期研究基礎(chǔ),本課題組為了發(fā)現(xiàn)更多結(jié)構(gòu)新、生物活性好的倍半萜內(nèi)酯二聚體,選擇菊科(Asteraceae)川木香屬Vladimiria川木香Vladimiria souliei的根與旋覆花屬Inula線葉旋覆花Inula lineariifolia為研究對(duì)象,運(yùn)用前期發(fā)現(xiàn)的SLDs非特異性的生物堿假陽(yáng)性反應(yīng)的碘化鉍鉀顯色劑與硫酸香草醛顯色劑為指導(dǎo),并結(jié)合LCMS跟蹤,應(yīng)用多種色譜分離技術(shù),分離鑒定45個(gè)化合物,其中從川木香中分離得到9個(gè)結(jié)構(gòu)新穎的C_(32)型SLDs;從線葉旋覆花中分離得到4個(gè)新的C30型SLDs,并進(jìn)一步對(duì)所分離的SLDs進(jìn)行生物活性檢測(cè)。下面重點(diǎn)對(duì)SLDs進(jìn)行歸納:1.從川木香根中分離得到9個(gè)新型的C_(32)型SLDs(VS-1~9)。它們的共同之處是由兩個(gè)相同或不同的倍半萜內(nèi)酯單體片段與一個(gè)乙酰基或乙醇基片段組成,乙�；蛞掖蓟c其中一個(gè)倍半萜內(nèi)酯單體C-13位相連,構(gòu)成一個(gè)C17單元,再與另一個(gè)倍半萜內(nèi)酯單體C15片段通過一個(gè)C11-C13′單鍵相連形成C_(32)型SLDs。這是一類與C30型SLDs完全不同的新的骨架類型。按倍半萜單體的結(jié)構(gòu)類型,可分為愈創(chuàng)木烷-愈創(chuàng)木烷型SLDs(VS-1~3)、桉葉烷-愈創(chuàng)木烷型SLDs(VS-4~7)、吉瑪烷-愈創(chuàng)木烷型SLDs(VS-8,9)。2.從線葉旋覆花中分離得到4個(gè)新的SLDs(IL-1~4),它們起源于兩個(gè)不同的倍半萜內(nèi)酯單體通過Diels-Alder[4+2]環(huán)加成反應(yīng),并通過兩個(gè)C-C鍵(1,3-鏈接,立體構(gòu)型:exo-/endo-構(gòu)型)相連,形成一個(gè)C30骨架的SLDs,其中化合物IL-1為罕見的exo-構(gòu)型的4,5-裂環(huán)-偽愈創(chuàng)木烷-愈創(chuàng)木烷型SLDs;化合物IL-2~4為endo-構(gòu)型的蒼耳烷-愈創(chuàng)木烷型SLDs。3.對(duì)所分離得到的SLDs進(jìn)行LPS誘導(dǎo)的NO生成抑制實(shí)驗(yàn)。結(jié)果顯示,這些SLDs具有較好的抑制NO生成的活性,其中C_(32)型SLDs抑制活性強(qiáng)于陽(yáng)性藥(氨基胍)。4.對(duì)C_(32)型SLDs進(jìn)行LPS誘導(dǎo)的NF-κB活性的抑制試驗(yàn),采用雙熒光素酶報(bào)告基因分析方法和Western Blot方法進(jìn)行檢測(cè),化合物VS-1,2具有明顯的NF-κB抑制活性同時(shí)能夠下調(diào)p65亞單元的磷酸化水平但不能降解IκBα;同樣Western Blot方法檢測(cè)化合物VS-3,8,9也能夠下調(diào)p65亞單元的磷酸化水平但不能降解IκBα。
【學(xué)位授予單位】：第二軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R284.1

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2781236