【摘要】：目的:小檗堿(Berberine,BBR),又稱黃連素,是從傳統(tǒng)用于治療腸炎、痢疾中藥黃連、黃柏等中分離得到的一種異喹啉類生物堿。小檗堿具有廣泛的應(yīng)用,特別是在胃腸炎、腹瀉、痢疾等腸道感染性疾病治療方面療效顯著。研究發(fā)現(xiàn)小檗堿具有抗炎、抗腸炎、抗菌、抗腫瘤等多種藥理活性,被作為一種極具應(yīng)用潛力的“萬能藥”,被推向中藥單體開發(fā)的前茅,近年來廣受關(guān)注。但小檗堿口服后,生物利用度不足1%,其藥理作用機(jī)制目前還不十分明確,存在著較大的爭議。研究認(rèn)為,小檗堿體內(nèi)代謝物,特別是腸道代謝物是小檗堿發(fā)揮藥理作用的活性形式。小檗堿口服后,腸道菌群通過還原、甲基化、脫甲基化、脫羥基化等反應(yīng).介導(dǎo)小檗堿代謝為二氫小檗堿、小檗紅堿、去亞甲基小檗堿、藥根堿等,但這些代謝物較原藥小檗堿藥理活性不顯著,難以說明小檗堿廣泛而顯著的藥理活性機(jī)制,提示存在其它代謝方式產(chǎn)生活性更強(qiáng)的代謝產(chǎn)物。目前未見氧化反應(yīng)代謝產(chǎn)物及藥理活性的報(bào)道。本課題首次發(fā)現(xiàn)腸道微生物可通過氧化反應(yīng)將小檗堿代謝轉(zhuǎn)化為氧化小檗堿(Oxyberberine,OBB)。據(jù)報(bào)道,相較于小檗堿,氧化小檗堿具有更強(qiáng)的抗真菌、抗腫瘤和抗心律失�；钚��；谛￠迚A具有抗炎和抗?jié)冃越Y(jié)腸炎活性,臨床上普遍用于防治胃腸炎、痢疾等腸道感染性疾病,本課題擬探討小檗堿腸道代謝物氧化小檗堿抗炎及抗?jié)冃越Y(jié)腸炎的活性及作用機(jī)制,為黃連及小檗堿治療腹痛、泄瀉、痢疾等的傳統(tǒng)應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù),并為新型抗UC先導(dǎo)物的研究與開發(fā)提供支撐。方法:1.腸道微生物對小檗堿的代謝轉(zhuǎn)化首先,采用正常SD大鼠/KM小鼠的新鮮糞便以及6種單一腸道菌株與小檗堿在37℃厭氧條件下孵育24 h,采用柱層析分離、制備主要代謝產(chǎn)物,并應(yīng)用LC-MS-MS和NMR分析技術(shù),鑒定并分析小檗堿腸道代謝物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和含量。其次,口服小檗堿24 h內(nèi),在正常SD大鼠/KM小鼠糞便中檢測并鑒定代謝產(chǎn)物。最后,采用口服抗生素方法建立了偽無菌SD大鼠/KM小鼠模型,并在偽無菌老鼠上,研究小檗堿口服后,在體內(nèi)的代謝轉(zhuǎn)化,以驗(yàn)證腸道菌群對代謝物含量的影響。2.氧化小檗堿抗炎作用的研究采用LPS刺激RAW264.7巨噬細(xì)胞模型,比較小檗堿及其腸道菌氧化、還原代謝產(chǎn)物氧化小檗堿和二氫小檗堿的抗炎活性;通過二甲苯致小鼠耳廓腫脹模型、醋酸致小鼠毛細(xì)血管通透性模型和角叉菜膠致大鼠足腫脹模型三種典型的急性炎癥小鼠模型評價(jià)氧化小檗堿的抗炎藥效。通過Elisa,qRT-PCR和Western印跡分析TNF-α、IL-6、IL-1β等炎癥相關(guān)分子的水平和表達(dá)。3.氧化小檗堿抗?jié)冃越Y(jié)腸炎作用及機(jī)制研究SPF級(jí)雄性BALB/c小鼠,自由飲用3%DSS水溶液8天后,誘導(dǎo)潰瘍性結(jié)腸炎模型。模型建立的同時(shí)各組小鼠給予相應(yīng)的藥物:氧化小檗堿(12.5、25、50 mg/kg)、小檗堿(50 mg/kg)和硫唑嘌呤(13 mg/kg),持續(xù)給藥8天進(jìn)行治療,其中正常組、模型組則給予治療藥物的相應(yīng)溶劑(2%Tween-80水溶液)。通過觀察氧化小檗堿對DSS誘導(dǎo)的潰瘍性結(jié)腸炎模型小鼠一般癥狀(體重變化、便血、稀便、疾病活動(dòng)評分(DAI)及結(jié)腸長度變化)和結(jié)腸組織病理學(xué)變化的影響,評價(jià)氧化小檗堿對DSS致小鼠潰瘍性結(jié)腸炎的治療作用。然后,運(yùn)用以下多種技術(shù)和方法,探討氧化小檗堿對DSS致小鼠潰瘍性結(jié)腸炎的保護(hù)機(jī)制:MPO試劑盒方法測定結(jié)腸組織MPO的含量;Elisa技術(shù)檢測血清中免疫球蛋白(IgA、IgG和IgM),結(jié)腸組織中炎癥因子(TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-10、IL-17和IFN-γ)的含量;qRT-PCR技術(shù)檢測結(jié)腸組織中黏蛋白mucin-1和mucin-2的基因表達(dá);Western blot檢測結(jié)腸組織中TLR4-MyD88-NF-κB信號(hào)通路蛋白(TLR4、MyD88、NF-κB p65、p-IκBα 和 IκBα)及腸屏障蛋白(ZO-1、ZO-2、JAM-A、Claudin-1和Occludin)的蛋白表達(dá)情況;16s rDNA高通量測序?qū)S便樣品進(jìn)行測序后,通過OUT統(tǒng)計(jì)分析、物種豐度分析、聚類分析等,研究氧化小檗堿對DSS致UC小鼠腸道微生物多樣性和菌群結(jié)構(gòu)等的調(diào)節(jié)作用。結(jié)果:1.腸道微生物對小檗堿代謝轉(zhuǎn)化 LC-MS-MS結(jié)合NMR譜圖結(jié)果顯示,小檗堿在正常大鼠/小鼠、偽無菌大鼠/小鼠體內(nèi)外腸道菌群作用下,均可代謝轉(zhuǎn)化為氧化小檗堿。正常SD大鼠和KM小鼠的腸道菌群對氧化小檗堿的轉(zhuǎn)化率分別為12.42%和17.03%�？诜￠迚A后,24 h內(nèi)糞便腸道菌群代謝物氧化小檗堿,在正常SD大鼠和KM小鼠的含量分別為1.49%和1.75%(占口服給藥量百分比),且在偽無菌SD大鼠和KM小鼠模型上,氧化小檗堿的含量顯著降低,含量分別為0.05%和0.21%(占口服給藥量百分比)。此外,6種單一腸道菌株(有益菌:雙歧桿菌、醋酸菌;中間菌:糞鏈球菌、大腸埃希菌;有害菌:銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌)均具有代謝轉(zhuǎn)化小檗堿為氧化小檗堿的作用,其中中間菌中的糞鏈球菌轉(zhuǎn)化量最多。2.氧化小檗堿抗炎作用的研究 MTT法檢測小檗堿、氧化小檗堿和二氫小檗堿對RAW264.7細(xì)胞的活力,結(jié)果表明三者對RAW264.7細(xì)胞的安全性順序?yàn)檠趸￠迚A小檗堿二氫小檗堿。LPS誘導(dǎo)的RAW264.7細(xì)胞體外炎癥模型中,小檗堿、氧化小檗堿和二氫小檗堿(1.25、2.5和5μM)預(yù)處理以劑量依賴的方式顯著降低TNF-α、IL-1β和IL-6的水平。此外,real-time PCR結(jié)果也表明氧化小檗堿、小檗堿和二氫小檗堿能顯著抑制COX-2和iNOS的基因表達(dá),從而減少RAW264.7細(xì)胞中PGE2和NO的含量,三者抑制強(qiáng)度為氧化小檗堿小檗堿二氫小檗堿。免疫印跡結(jié)果表明,氧化小檗堿、小檗堿和二氫小檗堿顯著抑制NF-κB p65和IκBα的磷酸化。小鼠急性毒性試驗(yàn)結(jié)果表明,氧化小檗堿的半數(shù)致死量(LD50)值大于5243.6 mg/kg,遠(yuǎn)大于二氫小檗堿(LD50值為503.80 mg/kg),表明氧化小檗堿具有較高的安全性。同時(shí),氧化小檗堿(5、10、20mg/kg)、小檗堿(20 mg/kg)和二氫小檗堿(20 mg/kg)預(yù)處理均能顯著抑制二甲苯誘導(dǎo)的小鼠耳腫脹,降低醋酸致小鼠腹腔毛細(xì)血管通透性增強(qiáng)以及抑制角叉菜膠誘導(dǎo)的小鼠足腫脹且氧化小檗堿的抑制率呈劑量依賴性。三者抑制腫脹的作用效果順序?yàn)?氧化小檗堿小檗堿二氫小檗堿。組織病理學(xué)分析表明,氧化小檗堿、小檗堿和二氫小檗堿能明顯減輕炎性病變,減少足組織炎癥細(xì)胞浸潤。進(jìn)一步機(jī)制研究表明,氧化小檗堿、小檗堿和二氫小檗堿顯著降低了角叉菜膠誘導(dǎo)的足組織中促炎細(xì)胞因子TNF-α IL-1β和IL-6,增加了抗炎細(xì)胞因子IL-10的分泌及mRNA表達(dá)。此外,氧化小檗堿、小檗堿和二氫小檗堿明顯下調(diào)COX-2和iNOS的基因表達(dá)進(jìn)而減少PGE2和NO的含量。3.氧化小檗堿抗?jié)冃越Y(jié)腸炎作用及機(jī)制研究在DSS致小鼠潰瘍性結(jié)腸炎(UC)模型中,不同劑量的氧化小檗堿(12.5、25、50 mg/kg)給藥后均能改善模型小鼠體重減輕、稀便、血便、結(jié)腸縮短以及結(jié)腸組織上皮屏障破壞和炎性浸潤等情況,同時(shí)降低DAI指數(shù)。氧化小檗堿中劑量組(25 mg/kg)抗UC作用與陽性藥硫唑嘌吟(13 mg/kg)相當(dāng),優(yōu)于小檗堿(BBR,50 mg/kg)。進(jìn)一步機(jī)制研究發(fā)現(xiàn),氧化小檗堿給藥后顯著增加黏蛋白mucin-1和mucin-2的mRNA表達(dá),并明顯增加緊密連接蛋白(ZO-1、ZO-2、JAM-A、Claudin-1和Occludin)的表達(dá),以保護(hù)腸黏膜屏障功能,減輕DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸組織上皮屏障破壞。同時(shí),氧化小檗堿處理組顯著抑制DSS致小鼠潰瘍性結(jié)腸炎模型中炎癥細(xì)胞因子(TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-17、IFN-γ和IL-10)的水平,降低血清中免疫球蛋白如IgA、IgG和IgM的含量,并明顯下調(diào)TLR4和MyD88的蛋白表達(dá),抑制IκB的磷酸化,控制炎癥過程中NF-κB p65從細(xì)胞質(zhì)移向細(xì)胞核,從而抑制TLR4-MyD88-NF-κB信號(hào)通路的激活,調(diào)節(jié)炎癥,免疫功能以改善腸黏膜炎癥及病理損傷。此外,腸道菌群特定種屬數(shù)量分析結(jié)果表明氧化小檗堿顯著增加了優(yōu)勢菌群擬桿菌門,擬桿菌屬和普雷沃菌屬的相對豐度,并顯著抑制DSS誘導(dǎo)的UC小鼠中厚壁菌門、梭菌屬、糞芽孢菌屬、低嗜鹽細(xì)菌屬、副擬桿菌屬、普氏菌屬、瘤胃球菌屬及葡萄球菌屬的相對豐度;主成分分析(PCA)、主坐標(biāo)分析(PCoA)和聚類分析結(jié)果顯示氧化小檗堿明顯逆轉(zhuǎn)DSS誘導(dǎo)UC所致小鼠腸道微生物群組成變化,說明氧化小檗堿可明顯改善DSS誘導(dǎo)的菌群失調(diào),使失調(diào)的菌群恢復(fù)至正常水平。結(jié)論:1.通過體內(nèi)和體外腸道微生物對小檗堿的代謝研究,發(fā)現(xiàn)小檗堿可被代謝轉(zhuǎn)化為氧化小檗堿,其轉(zhuǎn)化率可能與腸道菌群結(jié)構(gòu)差異、菌株差異等因素相關(guān)。2.通過比較小檗堿及腸道菌群介導(dǎo)的小檗堿氧化、還原代謝產(chǎn)物氧化小檗堿和二氫小檗堿的體內(nèi)外抗炎實(shí)驗(yàn),發(fā)現(xiàn)三者具有明顯抗炎療效,強(qiáng)度順序?yàn)檠趸￠迚A小檗堿二氫小檗堿;機(jī)制可能與抑制NF-κB信號(hào)通路,進(jìn)而下調(diào)促炎細(xì)胞因子,上調(diào)抗炎細(xì)胞因子水平有關(guān)。3.發(fā)現(xiàn)氧化小檗堿具有明顯保護(hù)潰瘍性結(jié)腸炎作用,藥效與陽性藥硫唑嘌呤相當(dāng),優(yōu)于小檗堿;機(jī)制可能與保護(hù)腸黏膜屏障功能,抑制炎癥和免疫球蛋白水平,調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)有關(guān)。綜上所述,腸道微生物與藥物之間可發(fā)生相互作用,進(jìn)而改變藥物的結(jié)構(gòu)和藥效。小檗堿腸道菌群代謝產(chǎn)物—氧化小檗堿,可能是濕熱痢疾要藥黃連及其主成分小檗堿,用于治療腸道炎癥疾病的藥效活性物質(zhì)。本研究將有助于了解腸道菌群和藥物作用機(jī)制之間的關(guān)聯(lián)性,闡明小檗堿的藥效學(xué)活性物質(zhì),并為開發(fā)氧化小檗堿為一種安全、有效的治療UC的天然先導(dǎo)化合物提供證據(jù)。此外,本研究揭示小檗堿具有天然前體效應(yīng)物屬性,對其活性呈現(xiàn)的腸道機(jī)制進(jìn)行研究,有助為闡釋生物利用度低而活性高的中藥成分顯效機(jī)理提供新的視角和范例。
【學(xué)位授予單位】：廣州中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R285.5
【圖文】：
圖２．氧化小檗堿標(biāo)準(zhǔn)曲線方程的建立逡逑Ｆｉｇｕｒｅ邋２．邋Ｓｔａｎｄａｒｄ邋ｃｕｒｖｅ邋ｅｑｕａｔｉｏｎ邋ｏｆ邋ｏｘｙｂｅｒｂｅｒｉｎｅ逡逑群代謝物氧化小檗堿的含量測定逡逑的標(biāo)曲，求得體外分別取新鮮ＳＤ大鼠、ＫＭ小鼠的糞便
１．７５％邋（占口服給藥量百分比）；通過抗生素灌胃構(gòu)建偽無菌動(dòng)物模型，糞便中氧化小逡逑檗堿的含量明顯減少（０．０５％－０．２１％），進(jìn)一步驗(yàn)證了小檗堿可在體內(nèi)腸道菌群作用下，逡逑代謝轉(zhuǎn)化成氧化小檗堿。（圖３Ａ）。逡逑此外，大鼠口服小檗堿２４＾后，在血漿中檢測到約等量的氧化小檗堿，未發(fā)現(xiàn)其逡逑他含量較高的入血代謝物（圖３Ｂ邋），推測氧化小檗堿可能為小檗堿的主要入血代謝物。逡逑上述結(jié)果表明，小檗堿在腸道菌群作用下，主要代謝轉(zhuǎn)化為氧化小檗堿，且氧化小檗逡逑堿可吸收入血。逡逑２１逡逑
３實(shí)驗(yàn)結(jié)果逡逑３．１合成的氧化小檗堿的ＨＰＬＣ純度檢測逡逑合成得到的橙色沙狀固體有５．２邋ｇ，得率為１６．２５％。從液相的結(jié)果顯示（圖５），逡逑該合成化合物的純度為９８％以上。逡逑ｎＭ．ｘ．１００）邐逡逑１．２５－逡逑，００：逡逑０邋７５－逡逑０．５０．．；逡逑０．２５逡逑Ｉ１＊邐邐邐邐邐邐邐邐邐邐邐邋邐邋邐－邐邐邐逡逑００邐４Ｃ邐ｅ邋０邐１２邋０邋ｉｅ0邋２０．０邐２４邋０邐２８邋０邐３２邋０邐３４．０邐３８邋０邐４２Ｃ邋ｒｍｎ逡逑圖５．氧化小檗堿的高效液相圖逡逑Ｆｉｇｕｒｅ邋５．邋ＨＰＬＣ邋ｏｆ邋ｏｘｙｂｅｒｂｅｒｉｎｅ逡逑３．２氧化小檗堿的結(jié)構(gòu)鑒定逡逑合成得到的橙色沙狀固定，如圖６所示，其ＥＩＭＳｍ／ｒ：邋３５２．１邋［Ｍ邋＋邋Ｈ］，３３７．１，逡逑３２２．１，３０８．１；核磁共振結(jié)果顯示，該化合物１ＨＮＭＲ邋（４００邋ＭＨｚ，邋ＣＤＣ１３）：邋５邋７．３２邋（１Ｈ，逡逑ｄ，邋Ｊ邋＝邋８．６邋Ｈｚ，邋Ｈ－ｌｌ），邋７．２８邋（１Ｈ，邋ｓ，邋Ｈ－１２），邋７．２１邋（１Ｈ，邋ｓ，邋Ｈ－１３），邋６．７１邋（１Ｈ，邋ｓ，逡逑Ｈ－ｌ），邋６．７０邋（１Ｈ，邋ｓ，邋Ｈ－４），邋６．００邋（２Ｈ，邋ｓ，邋ＯＣＨ２０），邋４．２９邋（２Ｈ，邋ｍ，邋Ｊ邋＝邋６．２Ｈｚ，邋Ｈ－６），逡逑４．０１邋（３Ｈ，邋ｓ，邋ＯＣＨ３），邋３．９５邋（３Ｈ，邋ｓ，邋ＯＣＨ３），邋２．８９邋（２Ｈ，邋ｍ，邋Ｊ邋＝邋６．２Ｈｚ，邋Ｈ－５）；邋１３Ｃ－ＮＭＲ逡逑（１０１邋ＭＨｚ
【相似文獻(xiàn)】
相關(guān)期刊論文 前10條
1 斯拉甫·艾白;阿不都外力·阿不都克里木;李治建;高莉;阿里甫·恩提;希爾艾力·吐爾遜;艾山江·司馬義;胡拉木;阿不來提;;從臨床角度考慮維醫(yī)藥對潰瘍性結(jié)腸炎的臨床定位[J];中國藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志;2019年09期
2 閻思宏;;健康宣教護(hù)理干預(yù)對潰瘍性結(jié)腸炎患者自我認(rèn)知及管理能力的影響[J];中國冶金工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志;2020年01期
3 穆麗亞;余在先;;中藥口服治療輕中度潰瘍性結(jié)腸炎的研究進(jìn)展[J];世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘;2018年98期
4 朱艷;;美沙拉嗪緩釋顆粒對潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)性息肉的臨床效果研究[J];結(jié)直腸肛門外科;2018年S2期
5 解占峰;;美沙拉嗪緩釋顆粒治療潰瘍性結(jié)腸炎30例療效觀察[J];中國肛腸病雜志;2018年07期
6 田音;劉韻;;典型潰瘍性結(jié)腸炎診治過程1例[J];臨床醫(yī)藥文獻(xiàn)電子雜志;2019年42期
7 景麗玲;周正宇;高謙;石磊;潘航;楊婷鈺;岳展伊;;中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值與血小板淋巴細(xì)胞比值在初發(fā)潰瘍性結(jié)腸炎診斷中的臨床應(yīng)用價(jià)值[J];國際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志;2019年14期
8 李亮;;鹽酸小檗堿片聯(lián)合美沙拉嗪治療遠(yuǎn)端潰瘍性結(jié)腸炎的臨床研究[J];世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘;2019年94期
9 董寧寧;周艷華;何振;焦月;;急性重度潰瘍性結(jié)腸炎的治療進(jìn)展[J];臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志;2017年24期
10 高中麗;李婷;邵香;;改良式中藥保留灌腸治療潰瘍性結(jié)腸炎療效觀察及護(hù)理[J];山西醫(yī)藥雜志;2018年03期
相關(guān)會(huì)議論文 前10條
1 石美鳳;花梁;葛來安;;何曉暉教授治療潰瘍性結(jié)腸炎臨床經(jīng)驗(yàn)[A];第三十一屆全國中西醫(yī)結(jié)合消化系統(tǒng)疾病學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];2019年
2 賈子君;楊振寰;陳潔;姚樹坤;;姚樹坤教授從肝脾論治潰瘍性結(jié)腸炎的臨證經(jīng)驗(yàn)[A];第三十一屆全國中西醫(yī)結(jié)合消化系統(tǒng)疾病學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];2019年
3 孫聰;方晨曄;;潰瘍性結(jié)腸炎30例住院病例的回顧分析[A];第三十屆全國中西醫(yī)結(jié)合消化系統(tǒng)疾病學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];2018年
4 陳輝;張小仙;馮新春;;隔藥灸治療潰瘍性結(jié)腸炎的護(hù)理體會(huì)[A];中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)脾胃病分會(huì)第二十五屆全國脾胃病學(xué)術(shù)交流會(huì)論文匯編[C];2013年
5 方煊;;中西醫(yī)結(jié)合治療潰瘍性結(jié)腸炎180例[A];中國肛腸病診療集萃[C];2014年
6 許小鑫;俞惠翻;林鵬鋒;黃文輝;;布地奈德治療輕-中度潰瘍性結(jié)腸炎的循證評價(jià)[A];2014年中國藥學(xué)大會(huì)暨第十四屆中國藥師周論文集[C];2014年
7 竇丹波;黃艷芳;李剛;張正利;岑戎;;潰結(jié)通治療輕中度潰瘍性結(jié)腸炎隨機(jī)對照臨床研究[A];第二十一屆全國中西醫(yī)結(jié)合消化系統(tǒng)疾病學(xué)術(shù)會(huì)議暨國家級(jí)中西醫(yī)結(jié)合消化系統(tǒng)疾病新進(jìn)展學(xué)習(xí)班論文匯編[C];2009年
8 聶娜;;潰瘍性結(jié)腸炎中藥保留灌腸的護(hù)理[A];中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)第十二次大腸肛門病學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2006年
9 任南新;;腸愈Ⅰ號(hào)湯治療潰瘍性結(jié)腸炎臨床應(yīng)用[A];中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)脾胃病分會(huì)第十九次全國脾胃病學(xué)術(shù)交流會(huì)論文匯編[C];2007年
10 張曉峰;;中藥治療潰瘍性結(jié)腸炎的思路與方法[A];中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)脾胃病分會(huì)第十九次全國脾胃病學(xué)術(shù)交流會(huì)論文匯編[C];2007年
相關(guān)重要報(bào)紙文章 前10條
1 本報(bào)記者 楊六香;潰瘍性結(jié)腸炎：須重視長期維持治療[N];中國醫(yī)藥報(bào);2017年
2 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院肛腸科 楊迪迪 夏宇虹 吳闖;潰瘍性結(jié)腸炎——長期慢性腹瀉腹痛的隱藏“禍?zhǔn)住盵N];上海中醫(yī)藥報(bào);2017年
3 本報(bào)見習(xí)記者 黃楊子;治療潰瘍性結(jié)腸炎，中醫(yī)有何方[N];解放日報(bào);2015年
4 北京中醫(yī)醫(yī)院消化中心 張聲生 趙魯卿;潰瘍性結(jié)腸炎 哪些藥哪些方管用[N];健康報(bào);2016年
5 本報(bào)記者 慕欣 王雪敏 魏平;潰瘍性結(jié)腸炎：要診斷 先排查[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2011年
6 袁虎;患潰瘍性結(jié)腸炎要重調(diào)養(yǎng)[N];醫(yī)藥養(yǎng)生保健報(bào);2009年
7 伏新順 青海省中醫(yī)院;潰瘍性結(jié)腸炎辨治六型[N];中國中醫(yī)藥報(bào);2009年
8 張超群 黃智斌;山西研制出治潰瘍性結(jié)腸炎新藥[N];中國醫(yī)藥報(bào);2002年
9 萬同己;潰瘍性結(jié)腸炎與血小板功能狀態(tài)[N];中國醫(yī)藥報(bào);2003年
10 劍 鐘;隔藥灸治療潰瘍性結(jié)腸炎療效顯著[N];中國中醫(yī)藥報(bào);2002年
相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條
1 李春曉;MS-275抑制組蛋白去乙�；瘜冃越Y(jié)腸炎的作用及其分子機(jī)制研究[D];浙江大學(xué);2019年
2 李德見;DJ-1在潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)生發(fā)展中的作用[D];浙江大學(xué);2019年
3 李彩蘭;小檗堿腸道氧化代謝物抗炎及抗?jié)冃越Y(jié)腸炎的機(jī)制研究[D];廣州中醫(yī)藥大學(xué);2019年
4 宋予晴;microRNA-21在潰瘍性結(jié)腸炎及其癌變中的表達(dá)和作用機(jī)制探究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2019年
5 衛(wèi)s釗
本文編號(hào)：2776780
