【摘要】：泌乳素(Prolactin),是一種多肽類激素,主要由垂體前葉的泌乳素分泌細胞分泌,對泌乳、卵巢功能和免疫功能等起重要調(diào)節(jié)作用。高泌乳素血癥(Hyperprolactinaemia),是一種臨床下丘腦垂體紊亂性障礙,當血液中有著異常高水平的泌乳素(對于女性為高于25 ng/mL,對于男性為高于20 ng/mL)時,被認為患有高泌乳素血癥。同時,它也是在抗精神病藥物治療過程中容易產(chǎn)生的副作用。在高泌乳素血癥患者中也觀察到閉經(jīng),乳溢,性功能障礙和不孕等癥狀�？咕癫∷幷T導(dǎo)的泌乳素的高表達和多巴胺抑制有關(guān)。雖然在抗精神病藥物劑量減少后,泌乳素水平仍沒有降低的情況下,可以使用一些多巴胺激動劑如溴隱亭(Bromocriptine)來降低泌乳素水平,但相關(guān)的不良副作用可能比高泌乳素血癥的影響更為嚴重。因此,我們需要開發(fā)旨在治療高泌乳素血癥并且有極小副作用的新的治療藥物。目前,天然產(chǎn)品已經(jīng)成為最有希望的替代藥物,因為它們具有更好的治療效力和更小的副作用。甘草及其組分現(xiàn)已廣泛用做一種調(diào)味劑,同時它也可以作用于各種炎癥性疾病的治療。其中一種主要的活性成分18β-甘草次酸(18β-glycyrrhetic acid),具有抗炎,抗?jié)?抗病毒,抗氧化和肝保護作用。例如,18β-甘草次酸通過激活Nrf2和PPAR對環(huán)磷酰胺引發(fā)的肝臟損傷起到保護作用。我們課題組之前的研究證實了18β-甘草次酸能夠通過ROS/MAPKs介導(dǎo)的線粒體凋亡途徑誘導(dǎo)垂體腺瘤細胞凋亡。在臨床研究和動物模型中獲得的令人鼓舞的實驗結(jié)果表明,由芍藥和甘草制成的芍藥-甘草浸膏可以抑制與D2受體,多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白和其他性激素相關(guān)的泌乳素含量的高表達。除了下丘腦多巴胺能神經(jīng)元系統(tǒng),其他神經(jīng)因子也被認為參與泌乳素分泌的調(diào)節(jié)。血清素,可以直接作用于垂體泌乳素分泌細胞或間接在下丘腦水平通過解除抑制多巴胺調(diào)節(jié)泌乳素的分泌與表達。血清素通過泌乳素釋放因子包括催產(chǎn)素和血管活性腸肽的作用影響泌乳素水平。血清素對表達5-HT1A膜受體的前腦c-氨基丁酸中間神經(jīng)元的刺激導(dǎo)致對結(jié)節(jié)多巴胺能神經(jīng)元的抑制,抑制泌乳素的釋放和分泌。血清素能神經(jīng)元從背側(cè)中縫核投射到內(nèi)側(cè)基底下丘腦,通過5-HT1A和5-HT2A/C受體產(chǎn)生活性。在本研究中,18β-甘草次酸給藥處理24小時后以劑量依賴性方式抑制了MMQ細胞和培養(yǎng)基中的泌乳素合成和分泌;但是這種效應(yīng)不能在缺乏功能性多巴胺D2受體的GH3細胞中復(fù)制。我們通過重復(fù)注射多巴胺阻斷劑滅吐靈建立高泌乳素血癥大鼠模型,18β-甘草次酸抑制了高泌乳素血癥大鼠中升高的泌乳素水平,并且穩(wěn)定了模型大鼠體內(nèi)激素的紊亂情況。18β-甘草次酸還在體內(nèi)和體外模型中調(diào)節(jié)了5-HT1A和5-HT2A受體的表達。這些結(jié)果表明18β-甘草次酸可以有效地抑制由多巴胺D2受體阻斷引起的高泌乳素的癥狀。18β-甘草次酸的這種抑制作用可能與血清素能系統(tǒng)有關(guān)。本文的研究結(jié)果可以為18β-甘草次酸作為治療高泌乳素血癥的潛在治療劑提供藥理學(xué)證據(jù),并為18β-甘草次酸影響泌乳素分泌調(diào)節(jié)的機制提供一些新的見解。
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R285

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本文編號：2775506