【摘要】：目的:藥物成癮是指出于非醫(yī)療目的,連續(xù)、強迫性地使用具有依賴性藥物的慢性復發(fā)性腦病。以甲基苯丙胺(methamphetamine,METH)為代表的新型毒品濫用趨勢嚴重,危害人類健康,是我國禁毒事業(yè)面臨的新難題與挑戰(zhàn)。METH成癮機制復雜,因此多靶點作用的中藥復方更有希望成為治療METH成癮的潛在藥物。本實驗室通過前期實驗篩選,制備了由中藥延胡索、茯苓、黨參等8味中藥組成的戒毒一號(JieDuYiHao,JDYH),并進行了一系列質(zhì)量控制和安全評價實驗,保證戒毒一號的穩(wěn)定性和安全性,同時通過考察中藥復方戒毒一號對METH誘導的行為敏化的影響,評價戒毒一號在防治METH成癮中的作用,為尋找高效無毒的抗METH成癮的藥物提供實驗依據(jù)。方法:1.戒毒一號的制備。精密稱量延胡索、茯苓、黨參、甘草、白術(shù)、黃芪、西洋參、當歸共94 g(出于保密目的,組方中各單味藥含量暫不公開),浸泡于1400ml蒸餾水中30 min后,用中藥煎煮機武火煎煮至沸騰后轉(zhuǎn)為文火煎煮,藥液煎煮至400 ml關(guān)火,濾出藥渣,即得戒毒一號水煎劑。2.指紋圖譜分析。采用高效液相色譜(high performance liquid chromatography,HPLC)法,Thermo公司Ultimate TM XB-C18色譜柱,檢測戒毒一號中延胡索甲素、延胡索乙素、小檗堿、甘草酸成分時以乙腈-水-磷酸緩沖液為流動相,體積流量為1.0mL/min,柱溫30℃,檢測波長為280 nm;檢測戒毒一號中的人參皂苷Re、人參皂苷Rb1成分時以乙腈-純水為流動相,體積流量為1.0 mL/min,柱溫30℃,檢測波長203 nm。分析獲得的戒毒一號的高效液相指紋圖譜,為戒毒一號的質(zhì)量控制提供依據(jù)。3.急性毒性實驗和長期毒性實驗。開展戒毒一號的急性毒性實驗和3個月長期毒性實驗,觀察戒毒一號對SD大鼠的體質(zhì)量、飲食飲水、生化指標的影響,為臨床安全用藥提供依據(jù)。4.自發(fā)活動測試。分別測定C57BL/6小鼠單次灌胃戒毒一號、連續(xù)7天灌胃戒毒一號和灌胃7天后停藥7天時小鼠的自發(fā)活動,觀察戒毒一號是否影響小鼠自發(fā)活動和戒毒一號自身是否產(chǎn)生行為敏化。5.高活動性實驗。觀察戒毒一號對單次給予METH誘發(fā)小鼠自發(fā)活動升高的影響。6.行為敏化實驗。采用反復間斷給予METH處理建立METH行為敏化小鼠模型,分別在行為敏化的形成、轉(zhuǎn)化和表達期給予戒毒一號干預,觀察戒毒一號對METH行為敏化的影響。結(jié)果:1.高效液相色譜指紋圖譜結(jié)果顯示,戒毒一號中延胡索甲素含量為28.33μg/ml、延胡索乙素含量為27.66μg/ml,小檗堿含量為3.18μg/ml,測定實驗結(jié)果專屬性高、無陰性干擾。10批戒毒一號水煎劑中共有峰的相對保留時間偏差(Relativesandard deviation,RSD)小于1%。通過分析兩種色譜條件下檢測的疊加圖譜,選定了19個峰為戒毒一號的特征峰,10批戒毒一號樣品的平均相似度為0.988。2.急性毒性實驗結(jié)果表明SD大鼠1天內(nèi)3次灌胃戒毒一號(67.68 g·kg~(-1)),等同于60 kg成人臨床擬用量的80倍,該劑量下沒有出現(xiàn)毒性反應(yīng)。長期毒性試驗結(jié)果表明,與對照組相比,戒毒一號低、中、高劑量組(1.04 g/kg、5.21 g/kg、10.42 g/kg)SD大鼠灌胃90天時,停藥14天時,大鼠體質(zhì)量、飲食飲水、各階段臟器指數(shù)均無異常;與對照組相比,灌胃90天后,大鼠的部分血液生化指標的檢測結(jié)果具有統(tǒng)計學差異(P0.05),但均在SD大鼠血液生化指標正常范圍內(nèi),停藥14天后各指標均恢復正常。3.小鼠單次、多次灌胃戒毒一號(14.12 g/kg、56.48 g/kg)后,與對照組相比,戒毒一號給藥組小鼠自發(fā)活動沒有統(tǒng)計學差異(P0.05)。4.在戒毒一號對METH引起小鼠自發(fā)活動升高的影響實驗中,單次腹腔注射METH(2 mg/kg)可使小鼠自發(fā)活動明顯增加(P0.01);與模型組相比,戒毒一號低、高劑量組小鼠自發(fā)活動沒有統(tǒng)計學差異(P0.05)。5.在行為敏化實驗中,與模型組相比,在METH誘導的行為敏化各階段給予戒毒一號(14.12 g/kg、56.48 g/kg)小鼠的自發(fā)活動均顯著降低(P0.05或P0.01)。結(jié)論:1.從10批戒毒一號樣品的高效液相指紋圖譜可以看出,不同批次的戒毒一號各色譜峰的相對保留時間高度一致,所含成分基本相同,說明各批次戒毒一號具有很好的質(zhì)量穩(wěn)定性。2.戒毒一號在急性毒性試驗和長期毒性試驗中均無明顯毒性,表明戒毒一號在臨床擬用量范圍內(nèi)使用具有安全性。3.與對照組相比,戒毒一號低、高劑量組單次、多次給藥小鼠自發(fā)活動均無顯著差異,表明戒毒一號對小鼠自發(fā)活動無影響,且自身不產(chǎn)生行為敏化效應(yīng)。4.單次灌胃戒毒一號低、高劑量均不能降低METH所致小鼠高活動性。5.戒毒一號低、高劑量組均能抑制METH誘導的行為敏化的形成、轉(zhuǎn)化和表達,提示戒毒一號對METH的精神依賴具有治療作用。
【學位授予單位】：江漢大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R286;R285.5;O657.72
【圖文】：

江漢大學碩士研究生學位論文 第 5頁圖1-1 多巴胺（DA）的化學式 圖1-2 甲基苯丙胺（METH）的化學式（左）和構(gòu)造式（右）從圖1.2 METH的構(gòu)造式可以看出，METH分子中含有一個不對稱的手性碳原子，具有旋光異構(gòu)性，因而一個構(gòu)造式對應(yīng)左旋和右旋兩種旋光方向相反的異構(gòu)體，左旋的METH主要作用于醫(yī)療領(lǐng)域，多用作血管收縮藥，屬于擬交感神經(jīng)藥；右旋的METH是刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)并產(chǎn)生成癮性的管控藥品[11]。等量的左旋和右旋METH混合物即是消旋的METH，同右旋METH一樣同屬于管控藥物，均能夠強效興奮中樞，且右旋METH對中樞的刺激作用更強。METH消旋體易于獲得，因此其使用率遠高于右旋METH

江漢大學碩士研究生學位論文 第 5頁圖1-1 多巴胺（DA）的化學式 圖1-2 甲基苯丙胺（METH）的化學式（左）和構(gòu)造式（右）從圖1.2 METH的構(gòu)造式可以看出，METH分子中含有一個不對稱的手性碳原子，具有旋光異構(gòu)性，因而一個構(gòu)造式對應(yīng)左旋和右旋兩種旋光方向相反的異構(gòu)體，左旋的METH主要作用于醫(yī)療領(lǐng)域，多用作血管收縮藥，屬于擬交感神經(jīng)藥；右旋的METH是刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)并產(chǎn)生成癮性的管控藥品[11]。等量的左旋和右旋METH混合物即是消旋的METH，同右旋METH一樣同屬于管控藥物，均能夠強效興奮中樞，且右旋METH對中樞的刺激作用更強。METH消旋體易于獲得，因此其使用率遠高于右旋METH

江漢大學碩士研究生學位論文 第 26頁有峰在對應(yīng)的藥材具有明顯的歸屬感，其中 9-17 號峰與延胡索藥材有明顯的歸屬性，其中 11、13、15 號峰是延胡索藥材中的有效成分延胡索甲素、延胡索乙素、小檗堿，1-5 號峰為黨參藥材的歸屬峰，4-8、18 號峰是甘草藥材的歸屬峰，其中 18 號峰是甘草中的有效成分甘草酸。

【參考文獻】

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本文編號：2775326