【摘要】：引言多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(glioblastoma multiforme,GBM)作為膠質(zhì)瘤中最具侵襲性的腫瘤類型,其惡性程度極高,約占成年人的原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的25%,屬于預(yù)后極差、惡性程度極高的顱內(nèi)腫瘤之一。治療GBM的最大困難是該腫瘤存在的部位特殊、與正常腦組織交織不清、手術(shù)無法完全清除由GBM所產(chǎn)生的大量腫瘤細(xì)胞,以及多樣性腫瘤基因所致復(fù)雜信號通路活化而形成的腫瘤微環(huán)境,從而引發(fā)GBM的高復(fù)發(fā)率和高死亡率。針對GBM腫瘤細(xì)胞本身的多種治療手段的失敗,探尋新的治療策略顯得迫切需要。近來,腫瘤所處的微環(huán)境成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)。開發(fā)針對腫瘤微環(huán)境(Tumor environment TME)的抗腫瘤藥物對于延長膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者生存期,改善預(yù)后具有重要意義。南蛇藤(CelastrusorbiculatusThunb)是衛(wèi)矛科南蛇藤屬的落葉木植物,是我國中醫(yī)藥學(xué)中重要的藥用植物,其莖、根、葉和果均可入藥,具有祛風(fēng)活血和解毒散淤之功效。本課題組所使用的南蛇藤莖的乙酸乙酯提取物(C.orbiculatus ethyl acetate extact,COE)及制備方法已獲得發(fā)明專利授權(quán)(專利授權(quán)號:200710025343.3)。課題組前期研究中發(fā)現(xiàn)COE能夠抑制肝癌、胃癌等多種惡性腫瘤細(xì)胞生長并誘導(dǎo)凋亡,但是國內(nèi)外尚無關(guān)于COE針對膠質(zhì)瘤方面的研究。本課題擬在課題組前期研究的基礎(chǔ)上,選擇人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤U87和U251細(xì)胞株,通過體外研究探索COE對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的抑制增殖、誘導(dǎo)凋亡的分子作用機(jī)制;以及COE對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的遷移侵襲的抑制作用和相關(guān)分子機(jī)制;模擬腫瘤微環(huán)境體外建立膠質(zhì)母細(xì)胞與M2樣巨噬細(xì)胞共培養(yǎng)模型,研究COE通過CSF-1/IL-34/CSF-1R信號通路對腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(Tumor-associated macrophages TAMs)的作用,并通過TAMs而間接抑制了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的增殖、誘導(dǎo)凋亡。通過本課題研究,將初次探索COE對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的抗腫瘤作用機(jī)制,以及COE對腫瘤微環(huán)境中的TAMs的影響,為靶向腫瘤微環(huán)境,開發(fā)新型多靶點(diǎn)抗膠質(zhì)瘤中醫(yī)藥提供新的治療策略及理論依據(jù)。本課題將按照下列三個部分進(jìn)行研究:第一部分:南蛇藤莖提取物對人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤U87和U251細(xì)胞遷移、侵襲性的影響和分子機(jī)制研究目的:研究南蛇藤乙酸乙酷提取物(Celastrusorbiculatusextract,COE)對人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤U87和U251細(xì)胞的遷移侵襲的影響。方法:體外采用MTT法檢測COE對細(xì)胞活力的影響;黏附實(shí)驗(yàn)方法檢測細(xì)胞與細(xì)胞基質(zhì)I型膠原的黏附能力;Transwell小室法以及劃痕實(shí)驗(yàn)檢測COE對U87和U251細(xì)胞遷移和侵襲能力的影響;Western Blot法檢測COE對細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)相關(guān)標(biāo)志蛋白表達(dá)的影響;明膠酶譜法檢測 COE 對基質(zhì)金屬蛋白酶-2,9(matrix metalloproteinases-2,9 MMP-2,9)表達(dá)的影響;以及采用激光共聚焦顯微鏡來觀察TRITC標(biāo)記的COE對肌動蛋白裝配的影響。研究結(jié)果均與陰性對照組比較。結(jié)果:1、COE具有抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞活力的作用,且呈濃度、時間依賴;2、COE能明顯抑制人U87和U251細(xì)胞的黏附、遷移和侵襲能力,呈劑量依賴;3、COE能降低U87和U251細(xì)胞中MMP-2、MMP-9的蛋白表達(dá),并抑制其對基底膜的水解;4、COE能下調(diào)EMT的標(biāo)志蛋白N-鈣黏蛋白、波形蛋白的表達(dá)水平,同時能夠上調(diào)E-鈣黏蛋白的表達(dá),COE能抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤EMT進(jìn)程的作用,且存在明顯的劑量相關(guān)依賴性;5、COE能顯著抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的肌動蛋白裝配。結(jié)論:COE通過顯著抑制人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤U87和U251的EMT進(jìn)程,以及抑制基質(zhì)水解酶MMPs的活力,影響膠質(zhì)母細(xì)胞瘤肌動蛋白的裝配,從而抑制GBM黏附、遷移和侵襲。第二部分:南蛇藤莖提取物影響人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞株U251的增殖和凋亡及其機(jī)制的研究目的:通過對南蛇藤莖乙酸乙酯提取物COE抗人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤U251細(xì)胞株的增殖和凋亡作用的研究,初步探討COE抗膠質(zhì)瘤的分子作用機(jī)制,為尋找新型多靶點(diǎn)治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的藥物提供理論依據(jù)。方法:課題選擇人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞株U251為研究對象,分設(shè)空白對照組和COE藥物干預(yù)組,應(yīng)用噻唑藍(lán)染色法(3-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-2,5-diphenyl-2-H-tetrazolium bromide,MTT)觀察COE對細(xì)胞活力的抑制作用;5-溴脫氧尿嘧啶核苷(5-Bromo-2-deoxyUridine BrdU)標(biāo)記檢測COE對U251細(xì)胞增殖的影響;采用Annexin V/PI雙標(biāo)法觀察COE對U251細(xì)胞凋亡的影響;在透射電鏡下觀察經(jīng)過COE干預(yù)作用后U251細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)變化;Westernblot法檢測COE對凋亡標(biāo)志基因Bcl-2/Bax和Caspase-3蛋白表達(dá)的影響。結(jié)果:1、COE具有抑制U251細(xì)胞活力的作用,且呈濃度依賴性,U251細(xì)胞ICs0濃度為107.1μg/mL。2、與空白對照組比較,當(dāng)COE的質(zhì)量濃度分別為40、80、160μg/mL時,可見COE組的細(xì)胞增殖明顯受抑,隨著COE濃度的遞增對增殖的抑制作用亦遞增,呈濃度依賴性;3、與空白對照組比較,質(zhì)量濃度40、80、160μg/mLCOE組早期凋亡率6.8%、20.1%、38.4%。而晚期凋亡率分別為5.4%、24.3%、43.6%,呈濃度依賴性。4、透射電鏡下觀察,COE干預(yù)組較對照組,細(xì)胞體積固縮,細(xì)胞核內(nèi)染色質(zhì)溶解,線粒體腫脹,空泡增多,部分細(xì)胞出現(xiàn)凋亡小體;5、隨著COE的藥物濃度增加,其Caspase-3表達(dá)量增加,結(jié)果與對照組比較,Bcl-2/Bax比值降低(P0.05)。結(jié)論:COE有效抑制了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤U251細(xì)胞株的增殖,能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡,并呈濃度依賴性。其作用機(jī)制與通過調(diào)節(jié)Bcl-2、Bax和Caspase-3表達(dá),激活線粒體的凋亡通路有關(guān)。COE具有抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的增殖和誘導(dǎo)凋亡作用,故對控制腫瘤細(xì)胞生長,改善膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的預(yù)后具有及其重要的意義。第三部分:南蛇藤莖提取物通過CSF-1/IL-34/CSF-1R通路作用腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞進(jìn)而影響膠質(zhì)母細(xì)胞瘤增殖及凋亡的機(jī)制研究目的:揭示CSF-1/IL-34/CSF-1R信號通路在人膠質(zhì)母細(xì)胞組織中的表達(dá),探索其作用機(jī)制及其臨床意義;在體外共培養(yǎng)模型觀察結(jié)果的基礎(chǔ)上,研究COE能否作用于CSF-1/IL-34/CSF-1R通路靶向TAMs,進(jìn)而影響U251細(xì)胞增殖和凋亡;并通過BALB/c裸鼠建立皮下異種移植瘤模型,探索COE是否作用于TAMs進(jìn)而影響腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞,從而干預(yù)COE的病理進(jìn)程。方法:采用免疫組化及PR-PCR的方法檢測45例臨床手術(shù)切除后并經(jīng)過病理證實(shí)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤標(biāo)本以及8例對照組標(biāo)本,觀察CSF-1R、IL-34、CSF-1在膠質(zhì)瘤組織及正常腦組織中的表達(dá)情況;通過PMA以及IL-4誘導(dǎo)THP-1細(xì)胞向具有TAMs極化分型特點(diǎn)的M2樣巨噬細(xì)胞分化,并觀察其細(xì)胞形態(tài)、細(xì)胞表面標(biāo)記以證實(shí);采用免疫熒光染色檢測CSF-1R、IL-34、CSF-1在U251及M2樣巨噬細(xì)胞表達(dá)和分布情況;以分別為20,40,80,160μg/mL不同質(zhì)量濃度的COE作用于共培養(yǎng)體系中M2細(xì)胞作用24h后,采用實(shí)時熒光定量PCR技術(shù)檢測CSF-1R、IL-34、CSF-lmRNA表達(dá)情況,找出COE對集落因子通路作用的可能靶點(diǎn);應(yīng)用CRISPR/CAS9雙載體的慢病毒技術(shù)構(gòu)建IL-34敲除THP-1的細(xì)胞株。PMA及IL-4誘導(dǎo)IL-34敲除THP-1細(xì)胞,分化為IL-34敲除M2巨噬細(xì)胞;予以COE80μg/mL及替莫唑胺40μM分別作用于不同分組的U251細(xì)胞24小時后,以流式細(xì)胞儀(FITC-PI雙染及BrdU摻入法)檢測U251細(xì)胞增殖和AnnexinV凋亡的變化;按照2:1的比例,分U251+野生M2、U251+IL-34KOM2異種移植至裸鼠皮下建立模型鼠,成瘤后隨機(jī)選取各組半數(shù)模型鼠予COE灌胃治療3周,對照組給PBS灌胃,體內(nèi)觀察COE對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的抑制作用。結(jié)果:臨床組織標(biāo)本免疫組織化學(xué)及RT-PCR結(jié)果顯示CSF-1R、IL-34、CSF-1在瘤組織的表達(dá)遠(yuǎn)高于對照組非瘤組織,提示腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞中CSF-1/IL-34/CSF-1R通路表達(dá),腫瘤組織募集巨噬細(xì)胞。PMA及IL-4誘導(dǎo)后的THP-1細(xì)胞由懸浮細(xì)胞狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)橘N壁細(xì)胞,細(xì)胞表面標(biāo)記CD 68及CD163均呈陽性,提示THP-1轉(zhuǎn)化為M2樣巨噬細(xì)胞。將THP-1與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤U251經(jīng)Transwell小室間接共培養(yǎng)后,免疫熒光染色結(jié)果顯示出在該共培養(yǎng)體系中,CSF-1/IL-34/CSF-1R通路相關(guān)蛋白僅在M2樣巨噬細(xì)胞表面表達(dá),不同濃度的COE作用后,經(jīng)RT-PCR檢測顯示COE抑制U251后,CSF-1/IL-34/CSF-1R通路活化,CSF-1R與CSF-1mRNA同步表達(dá),而IL-34mRNA表達(dá)量與COE呈濃度依賴性,反映出IL-34是一種CSF-1R非依賴性配體。經(jīng)COE干預(yù)共培養(yǎng)體系結(jié)果顯示U251增殖細(xì)胞比例32%明顯高于單U251組21%,說明M2巨噬細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞具有保護(hù)作用。而U251+IL-34 KO共培養(yǎng)+COE組增殖細(xì)胞比例為19.4%,以及U251+IL-34KO共培養(yǎng)+TMZ增殖細(xì)胞比例為17.2%,兩者間比較統(tǒng)計學(xué)意義不明顯,說明COE不是通過IL-34影響膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的增殖。U251+COE組的凋亡比例22.85%與共培養(yǎng)U251+COE組凋亡比例15.29%兩者間存在顯著性差異,說明COE能夠通過TAMs間接影響U251細(xì)胞的凋亡;U251+IL34 KO M2共培養(yǎng)+COE組凋亡比例12.96%與U251+M2+COE組凋亡比值15.9%存在統(tǒng)計學(xué)差異,以及U251+IL-34 KO M2共培養(yǎng)+TMZ組凋亡比值8.26%,亦存在統(tǒng)計學(xué)差異,說明COE是通過該通路中的IL-34干預(yù)TAMs進(jìn)而發(fā)揮靶向抗腫瘤作用。結(jié)論:COE通過影響CSF-1/IL-34/CSF-1R通路間接抑制和促進(jìn)U251細(xì)胞凋亡,其作用靶點(diǎn)為IL-34。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)結(jié)果均提示COE通過作用于腫瘤微環(huán)境中TAMs,而表現(xiàn)抗膠質(zhì)母細(xì)胞瘤生長的藥理作用。
【學(xué)位授予單位】：揚(yáng)州大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R285
【圖文】：

所有數(shù)據(jù)均采用ＳＰＳＳ邋１９．０統(tǒng)計軟件分析，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ｍｅａｎ社ＳＤ）表示。單因素逡逑兩均數(shù)的比較采用ｔ檢驗(yàn)，多均數(shù)的比較采用方差分析（ＡＮＯＶＡ），以Ｐ＜０．０５表示有統(tǒng)逡逑計學(xué)意義。逡逑３結(jié)果逡逑３．１邋ＣＯＥ對人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤Ｕ８７和Ｕ２５１細(xì)胞活力的影響逡逑對照組Ｕ８７和Ｕ２５１細(xì)胞在體外生長活躍，經(jīng)１０？３２0ｎｇ／ｍＬ不同濃度ＣＯＥ處理２４、逡逑４８、７２ｈ后，細(xì)胞的生長表現(xiàn)出不同程度受抑，并呈現(xiàn)明顯濃度和時間依賴性（見Ｆｉｇ．ｌ－逡逑１）。與陰性對照組相比具有顯著統(tǒng)計學(xué)意義（Ｐ＜０．０１）。根據(jù)南蛇藤總萜對Ｕ－８７及Ｕ－２５１逡逑細(xì)胞增殖的抑制率，計算ＣＯＥ半數(shù)抑制濃度（５０％邋ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ邋ｏｆ邋ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ，ＩＣ５0）。分逡逑別Ｕ２５１細(xì)胞的ＩＣ５0濃度為１０７．１ｍｇ／Ｌ，邋Ｕ８７細(xì)胞的ＩＣ５0濃度為１８６．４ｍｇ／Ｌ。為排除藥物細(xì)逡逑胞毒作用對細(xì)胞侵襲和遷移能力的影響，后繼實(shí)驗(yàn)將選用南蛇藤總萜的質(zhì)量濃度分別為２０、逡逑４０、８０ｐｇ／ｍＬ進(jìn)行干預(yù)，藥物干預(yù)時間為２４ｈ。逡逑

、／邐／，逡逑Ｃ０＜ｉ＇邐ｃ＾＇邐＾逡逑圖２－５邋ＣＯＥ對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞Ｕ２５１凋亡相關(guān)蛋白的影響逡逑Ｆｉｇ．邋２－５邋Ｅｆｆｅｃｔ邋ｏｆ邋ＣＯＥ邋ｏｎｐｒｏｔｅｉｎ邋ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｓ邋ｏｆ邋Ｃａｓｐａｓｅ－３，邋Ｂｃｌ－２／Ｂａｘ．邋（Ａ）邋Ｗｅｓｔｅｒｎ邋Ｂｌｏｔ邋ａｎａｌｙｓｉｓ邋ｏｆ逡逑ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ邋ｏｆ邋Ｃａｓｐａｓｅ－３，邋Ｂｃｌ－２邋ａｎｄ邋Ｂａｘ邋ｉｎ邋Ｕ２５１邋ｃｅｌｌｓ邋ｔｒｅａｔｅｄ邋ｗｉｔｈ邋ＣＯＥ邋ｆｏｒ邋２４ｈ．邋（Ｂ）邋Ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ邋ｏｆ邋ｂａｎｄ逡逑ｉｎｔｅｎｓｉｔｉｅｓ邋ｏｆ邋Ｗｅｓｔｅｒｎ邋Ｂｌｏｔ邋ｃｏｍｐａｒｅ邋ｗｉｔｈ邋ｔｈｅ邋Ｐ－ａｃｔｉｎ．邋Ｄａｔｅ邋ｗｅｒｅ邋ｐｒｅｓｅｎｅｄ邋ａｓ邋ｔｈｅｍｅａｎｓ邋士邋ＳＤ邋ｏｆ邋ｔｈｒｅｅ邋ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ逡逑ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ邋ｐｅｒｆｏｎｎｅｄ邋ｉｎ邋ｑｕｉｎｔｕｐｌｉｃａｔｅ．邋＊Ｐ邋＜邋０．０５，邋＊＊Ｐ邋＜邋０．０１，邋ａｓ邋ｃｏｍｐａｒｅｄ邋ｗｉｔｈ邋ｔｈｅ邋ｕｎｔｒｅａｔｅｄ邋ｃｏｎｔｒｏｌ．逡逑

邐ＣＯＥ邋ＫＯ＾ｉｇ／ｍＬ邐ＣＯＥ邋１６０｜ｉ｝＊／ｍＬ逡逑圖２－４邋ＣＯＥ對人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞Ｕ２５１超微結(jié)構(gòu)的影響逡逑Ｆｉｇ．邋２－４邋Ｅｆｆｅｃｔ邋ｏｆ邋ＣＯＥ邋ｏｎ邋ｕｌｔｒａｓｔｒｕｃｕｒａｌ邋ｏｆ邋ｈｕｍａｎ邋ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ邋ｃｅｌｌ邋ｌｉｎｅ邋ｕｎｄｅｒ邋ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ邋ｅｌｅｃｔｒｏｎ逡逑ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ邋（ｘ５６００，邋ｎ＝３）．邋ＴＥＭ邋ｉｍａｇｅ邋ｏｆ邋Ｕ２５１邋ｃｅｌｌ邋ａｆｔｅｒ邋ｔｒｅａｔｅｄ邋ｆｏｒ邋２４ｈ邋ｂｙ邋ＣＯＥ，邋ｗｈｉｔｅ邋ａｒｒｏｗ邋ｓｈｏｗ邋ａｐｏｐｔｏｓｉｓ逡逑ｂｏｄｙ邋ｆｏｒｍａｔｉｏｎ．逡逑３．５邋ＣＯＥ對Ｕ２５１細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白的影響逡逑米用免疫印跡法檢測各組細(xì)胞調(diào)亡通路上的各關(guān)鍵蛋白如Ｃａｓｐａｓｅ－３、Ｂｃｌ－２和Ｂａｘ等逡逑的表達(dá)情況。結(jié)果顯示；相對于對照組，隨著ＣＯＥ藥物濃度增高，Ｃａｓｐａｓｅ－３表達(dá)遞減，逡逑說明Ｃａｓｐａｓｅ－３蛋白活性降低，而凋亡蛋白Ｂｃｌ－２／Ｂａｘ比值明顯降低（見Ｆｉｇ．２－５），說明逡逑經(jīng)ＣＯＥ處理能夠促進(jìn)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞發(fā)生不同程度的凋亡。逡逑（Ａ）邐（Ｂ）邐□杴如邐口（卻＾逡逑ＣＯＨ邋ｍＬ邋１邋０邐４邋０邐８０邐１邋６０邐２００－逡逑Ｂｃｌ－２邐？邐．．．．．．邐．kx\l｜邋２６邋ＫＤａ邋姿嶀邐｜逡逑Ｂａｘ邐？—你邋一邋２３ＫＤａ邋嘗邋８。．卩＿邋．邋ｆ逡逑＾邋Ｉ邐Ｉ邋＊邋１｜逡逑Ｃａｓｐａｓｅ－３邋？—一邐＿邐－－邐３５邋ＫＤａ邋駕邋４０．邐｜邐｜邋｜ｊ邋｜邐＾邋｜｜逡逑Ｐｅｃｔｉｎ邋—邋一邋—邐４５邐°邐＾邐．邋ｘ邋＾逡逑隱邐Ｃ

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8 鄭秀玨;黃欣;李谷;曹飛;龔江標(biāo);;膠質(zhì)母細(xì)胞瘤術(shù)后同步放化療的臨床分析[A];2009年浙江省神經(jīng)外科學(xué)術(shù)年會論文匯編[C];2009年

9 路俊鋒;吳勁松;周良輔;;聯(lián)合基因表達(dá)譜和拷貝數(shù)變異區(qū)分膠質(zhì)母細(xì)胞瘤與瘤周組織的初步研究[A];中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)外科醫(yī)師分會第六屆全國代表大會論文匯編[C];2011年

10 廖洪飛;雷進(jìn);唐軼;吳高峰;龐曉霞;廖述才;張興華;;伽瑪?shù)吨委煻啻螐?fù)發(fā)星形膠質(zhì)母細(xì)胞瘤一例報告[A];中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)外科醫(yī)師分會第四屆全國代表大會論文匯編[C];2009年

相關(guān)重要報紙文章 前9條

1 煒聞;Avastin獲準(zhǔn)用于治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報;2009年

2 谷文;FDA批準(zhǔn)Avastin 用于治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤[N];中國醫(yī)藥報;2009年

3 匡遠(yuǎn)深;治療首次術(shù)后腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 放化療同步優(yōu)于單純放療[N];中國醫(yī)藥報;2008年

4 吳劍鵬;南方醫(yī)院牽手多家醫(yī)院聯(lián)合開展膠質(zhì)母細(xì)胞瘤研究[N];科技日報;2014年

5 Tracy Staton 編譯 石軍;羅氏公開數(shù)據(jù)證“有效”[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報;2014年

6 鄭敏　講述 本報記者 屠春技 通訊員 陸虹 整理;樓若林：永遠(yuǎn)是庭上最有準(zhǔn)備的那一個[N];檢察日報;2011年

7 洪敏;細(xì)胞凋亡研究引人關(guān)注[N];中國醫(yī)藥報;2008年

8 劉霞;美開發(fā)出專攻致命腦癌的“設(shè)計蛋白”[N];科技日報;2010年

9 李艷;禮來腫瘤新藥獲批歐美孤兒藥資格[N];光明日報;2006年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 于海;XIST、G3BP2和NFAT5調(diào)控膠質(zhì)母細(xì)胞瘤血管新生的機(jī)制研究[D];中國醫(yī)科大學(xué);2018年

2 王迅;天然植物化合物土木香內(nèi)酯對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤抑制作用的實(shí)驗(yàn)研究[D];大連醫(yī)科大學(xué);2018年

3 顧昊;南蛇藤莖提取物通過腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞干預(yù)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的機(jī)制研究[D];揚(yáng)州大學(xué);2018年

4 任思陽;miR-19a在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的表達(dá)、生物學(xué)功能以及對下游分子影響的機(jī)制研究[D];大連醫(yī)科大學(xué);2018年

5 徐寧波;長鏈非編碼RNA AC003092.1通過miR-195/TFPI2信號通路調(diào)控膠質(zhì)母細(xì)胞瘤替莫唑胺耐藥的機(jī)制研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2018年

6 劉群;多發(fā)腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的全基因組、表觀基因組分析及分子概況[D];天津醫(yī)科大學(xué);2016年

7 賈偉強(qiáng);Verbascoside治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤及其分子機(jī)制的研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2017年

8 黃夢瑩;MINA在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞增殖和腫瘤生長中的作用及機(jī)制研究[D];西南大學(xué);2017年

9 李竹青;復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤再手術(shù)治療的預(yù)后評價[D];中南大學(xué);2014年

10 楊曉亮;實(shí)驗(yàn)性分子靶向治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2011年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 張磊;成人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤手術(shù)治療發(fā)展現(xiàn)狀與進(jìn)展[D];河北醫(yī)科大學(xué);2018年

2 馮俊;南蛇藤提取物對人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤U251細(xì)胞凋亡影響的研究[D];揚(yáng)州大學(xué);2018年

3 張海鵬;PDGFRα在中國成人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的表達(dá)及臨床意義[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2018年

4 孫德超;阿帕替尼單藥治療復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤療效分析及相關(guān)預(yù)測因子探索性研究[D];鄭州大學(xué);2018年

5 丁小鵬;雙特異性磷酸酶-2介導(dǎo)姜黃素對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的作用及機(jī)制研究[D];南京醫(yī)科大學(xué);2016年

6 李梅;Stupp方案結(jié)合多種藥物在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中干預(yù)效果的系統(tǒng)評價[D];華北理工大學(xué);2018年

7 馮爽;TRIM22通過PI3K/AKT信號通路調(diào)控膠質(zhì)母細(xì)胞瘤增殖，侵襲和遷移的研究[D];南京醫(yī)科大學(xué);2018年

8 劉瑞;膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的復(fù)發(fā)與腦內(nèi)不同區(qū)域NLGN3水平相關(guān)性的研究[D];武漢大學(xué);2018年

9 孫磊;基于物理包裹作用制備腫瘤穿透肽修飾PGG-PTX遞藥系統(tǒng)的研究[D];華東師范大學(xué);2017年

10 劉羽;BQ788誘導(dǎo)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤干細(xì)胞凋亡及分化提高其放療敏感性的研究[D];華中科技大學(xué);2016年

本文編號：2773813