【摘要】：缺血性中風(fēng)是由腦部主要?jiǎng)用}發(fā)生血栓性梗塞引起的復(fù)雜性疾病,現(xiàn)已成為導(dǎo)致死亡的主要因素之一。中藥龍血竭常被用于血栓性疾病的治療,尤其是在缺血性中風(fēng)的預(yù)后方面具有良好的效果。其標(biāo)準(zhǔn)酚性提取物已被作為缺血性中風(fēng)預(yù)后的臨床用藥,在中國(guó)范圍內(nèi)廣泛使用。然而,由于中藥具有多種分子和多種作用靶點(diǎn)特性,導(dǎo)致其潛在的作用機(jī)制研究具有較高復(fù)雜性,因此現(xiàn)階段機(jī)制仍然不甚明確。本研究使用系統(tǒng)藥理學(xué)分析方法,以龍血竭在缺血性中風(fēng)的預(yù)后治療為例,來(lái)解析潛在活性分子和分子機(jī)制。為缺血性卒中的預(yù)后用藥提供了新的思路。采用系統(tǒng)藥理學(xué)基本方法,開展了以下工作:(1)根據(jù)藥物在體內(nèi)的生物學(xué)過程ADME篩選出龍血竭的潛在活性分子;(2)使用系統(tǒng)藥理學(xué)預(yù)測(cè)方法,得到龍血竭活性藥效分子所能映射的對(duì)應(yīng)靶標(biāo)。運(yùn)用Metascape數(shù)據(jù)庫(kù)將所得的靶標(biāo)聚類分析,并富集出靶標(biāo)的生物學(xué)過程,結(jié)合TCMSP和CTD數(shù)據(jù)庫(kù)獲得靶標(biāo)對(duì)應(yīng)的與缺血性中風(fēng)相關(guān)的疾病信息,并建立分子-靶標(biāo)-疾病網(wǎng)絡(luò);(3)將龍血竭中活性分子能夠映射的靶蛋白導(dǎo)入Metascape和DAVID數(shù)據(jù)庫(kù),富集出靶蛋白相關(guān)通路,并構(gòu)建缺血性中風(fēng)通路網(wǎng)絡(luò),在通路層面解析龍血竭治療缺血性中風(fēng)的分子機(jī)制;(4)細(xì)胞水平的藥效驗(yàn)證:使用糖氧剝奪/再灌注(OGD/R)模型討論了龍血素B對(duì)PC12細(xì)胞的保護(hù),使用BV-2細(xì)胞的驗(yàn)證模型檢測(cè)了4',7-二羥基黃酮的炎癥活性。結(jié)果表明:通過上述方法我們預(yù)測(cè)出龍血竭的38個(gè)藥效分子,并通過直接或間接預(yù)測(cè)手段得到171個(gè)藥效分子所能作用的靶標(biāo)蛋白,基于靶標(biāo)蛋白我們分析出其生物學(xué)過程,聚類分析得出有58種蛋白與缺血性中風(fēng)疾病的發(fā)生和病理過程密切相關(guān),且這58種蛋白靶標(biāo)可以作用于61類中風(fēng)相關(guān)疾病上。在通路層次分析得出;龍血竭可能是通過對(duì)抗缺血誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡,增強(qiáng)細(xì)胞存活和對(duì)抗小膠質(zhì)細(xì)胞激活介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥反應(yīng),以及抗血小板活化、聚積和血壓的調(diào)節(jié)來(lái)發(fā)揮治療缺血性中風(fēng)的預(yù)后治療作用。本研究不僅解釋了龍血竭在缺血性腦中風(fēng)預(yù)后治療中的深層分子機(jī)制,還發(fā)現(xiàn)了龍血素B可能通過激活PI3K/AKT/CREB或Nrf2途徑,增加HO-1和Bcl-2的表達(dá)來(lái)保護(hù)PC12細(xì)胞免受OGD/R損傷的新途徑,也為今后基于龍血竭及其提取物為原料的藥物開發(fā)提供了重要參考。
【學(xué)位授予單位】：西北大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R285
【圖文】：

圖 1 工作流程Figure 1 Workflow2.1 龍血竭分子數(shù)據(jù)庫(kù)生物構(gòu)建通過文獻(xiàn)調(diào)研匯總及 TCMSP (http://lsp.nwu.edu.cn/)[111]數(shù)據(jù)庫(kù)來(lái)富集龍血竭含的化合物，TCMSP 平臺(tái)是 2014 年由本課題組開發(fā)的、每年更新的、免費(fèi)的用索富集中藥所含化合物分子的數(shù)據(jù)庫(kù)，搜集并下載后用于計(jì)算其生物學(xué)活性，然

系統(tǒng)藥理學(xué)解析與體外實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的蛋白靶點(diǎn)進(jìn)行聚類分析，使得每個(gè)富集項(xiàng)之間的關(guān)系網(wǎng)絡(luò)可視化，基于相似性這控制條件進(jìn)行分析，其中具有相似性大于 0.3 的生物學(xué)過程項(xiàng)通過邊連接。我們從 個(gè)集群中的每個(gè)集群中選擇具有最佳 p 值的項(xiàng)，其約束條件是每個(gè)集群不超過 15 項(xiàng)，總計(jì)不超過 250 個(gè)項(xiàng)�；� Metascape 內(nèi)部架構(gòu)的 Cytoscape 軟件作圖反應(yīng)各物學(xué)過程之間的聯(lián)系，其中每一個(gè)節(jié)點(diǎn)代表一個(gè)獨(dú)立的生物學(xué)過程，如果相近或相（滿足相似性大于 0.3）則用相同顏色著色。在網(wǎng)絡(luò)圖中能夠反映出 p 值較高的 20 生物學(xué)過程之間具有高度緊密的聯(lián)系，能夠表明我們所富集到的這 58 個(gè)蛋白在機(jī)內(nèi)表現(xiàn)出較高相關(guān)性，同時(shí)在缺血性中風(fēng)發(fā)生的病理過程中也起到一定作用。

西北大學(xué)碩士專業(yè)學(xué)位論文.1.3 “缺血性中風(fēng)通路”的整合與分析如表2所示，基于DAVID進(jìn)行分類分析，我們?cè)O(shè)定聚類分析條件的p-value 0此為條件我們篩選出與這 20 個(gè)主要聚類強(qiáng)烈相關(guān)的信號(hào)通路。主要包括鈣離、cAMP 通路、cGMP-PKG 通路、細(xì)胞周期和血小板活化等。

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本文編號(hào)：2771741