發(fā)布時間：2020-07-26 08:13

【摘要】：目的:觀察仙靈骨葆膠囊的潛在肝毒性及其與奧美拉唑、氟他胺聯(lián)合用藥的肝毒性。方法:1.將健康C57小鼠隨機分為四組:空白對照組、補骨脂組(相當于仙靈骨葆膠囊臨床劑量中的補骨脂含量,9.25 mg/kg)、仙靈骨葆低劑量組(相當于臨床劑量,308 mg/kg)、仙靈骨葆高劑量組(相當于臨床8倍劑量,2464 mg/kg),每組12只,雌雄各半。灌胃給藥,每天2次,連續(xù)給藥6個月。2.將健康C57小鼠隨機分為五組:奧美拉唑組(相當于臨床劑量,8.22 mg/kg),其余各組設(shè)置及給藥方案同方法1,每組6只,雌雄各半。仙靈骨葆和補骨脂灌胃給藥3個月后,除空白組外,其余各組于第4個月開始腹腔注射奧美拉唑,每天1次,聯(lián)合用藥3個月。3.將健康雄性C57小鼠隨機分組用于兩個實驗:一個實驗為仙靈骨葆和氟他胺高劑量短期聯(lián)合應(yīng)用,設(shè)空白對照組、氟他胺組(相當于臨床劑量2倍,300 mg/kg)、仙靈骨葆組(相當于臨床劑量10倍,3080 mg/kg)、仙靈骨葆+氟他胺組,每組3-4只。灌胃給藥,仙靈骨葆每天2次,在給予仙靈骨葆第6天時開始灌胃聯(lián)合應(yīng)用氟他胺(每天1次,給藥4天)。另一個實驗為仙靈骨葆和氟他胺臨床劑量長期聯(lián)合應(yīng)用,設(shè)空白對照組、氟他胺組(相當于臨床劑量,150 mg/kg)、仙靈骨葆組(相當于臨床劑量,308 mg/kg)、仙靈骨葆+氟他胺組,每組3-4只。灌胃給藥,仙靈骨葆每天2次,氟他胺每天1次,連續(xù)給藥40天。4.給藥期間定期采集小鼠尾靜脈血,末次給藥12小時后收集各組動物的血液和肝臟樣品,測定血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(Alanine aminotransferase,ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(Aspartate aminotransferase,AST)、堿性磷酸酶(Alkaline phosphatase,ALP)、乳酸脫氫酶活性(Lactate dehydrogenase,LDH);肝臟組織病理觀察藥物對小鼠肝臟組織形態(tài)學(xué)的影響;RT-PCR法檢測藥物對小鼠肝臟細胞色素P450酶m RNA表達的影響。結(jié)果:1.與空白組比較,仙靈骨葆低劑量組小鼠血清的ALP升高。仙靈骨葆低、高劑量組肝組織炎細胞浸潤。仙靈骨葆低、高劑量組誘導(dǎo)雄鼠肝臟Cyp1a2和Cyp2c37mRNA的表達。2.仙靈骨葆低、高劑量+奧美拉唑組小鼠肝臟可見炎細胞浸潤,損傷程度與單獨使用仙靈骨葆低、高劑量組相當。仙靈骨葆高劑量+奧美拉唑組雄鼠肝臟Cyp1a2和Cyp2c37 m RNA的表達增加。奧美拉唑組病理僅見肝細胞輕微水腫。補骨脂+奧美拉唑組小鼠血清的ALT升高,肝組織病理出現(xiàn)少量炎細胞浸潤。3.氟他胺和仙靈骨葆高劑量短期聯(lián)合應(yīng)用后,仙靈骨葆+氟他胺組小鼠肝系數(shù)顯著升高,血清中LDH活性顯著增高,病理HE染色顯示中央靜脈擴張,血竇狹窄,細胞腫脹,大面積胞質(zhì)空泡,進一步油紅染色結(jié)果提示空泡病變可能為脂肪病變。氟他胺組病理僅見肝細胞輕微水腫。仙靈骨葆+氟他胺組肝臟Cyp1a2 m RNA的表達顯著升高,比單用仙靈骨葆或氟他胺高3倍。仙靈骨葆和氟他胺臨床劑量長期聯(lián)合應(yīng)用后,仙靈骨葆+氟他胺組小鼠肝系數(shù)顯著升高,血清中LDH活性顯著增高,肝組織病理檢查顯示小鼠肝細胞明顯腫脹,肝細胞點狀壞死,部分肝細胞核固縮。氟他胺組病理僅見肝細胞輕微水腫。結(jié)論:連續(xù)給予小鼠仙靈骨葆膠囊6個月引起小鼠肝臟組織以炎細胞浸潤為特征的損傷。仙靈骨葆合用奧美拉唑肝組織病理損傷程度與單用仙靈骨葆相當。仙靈骨葆與氟他胺聯(lián)用后肝毒性增加,其機制可能與仙靈骨葆誘導(dǎo)CYP1A2,導(dǎo)致氟他胺毒性代謝物增加有關(guān)。
【學(xué)位授予單位】：遵義醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R285.5
【圖文】：

14骨葆及補骨脂對小鼠體重的影響（A）給藥期間小鼠體重變化（B）給藥結(jié)束小鼠體重l：空白對照組，Psoralea：補骨脂組，L-XLGB：仙靈骨葆低劑量組，H-XLGB：仙靈骨葆高劑量組***P < 0.001 vs control group）給予仙靈骨葆及補骨脂 6 個月對小鼠肝臟系數(shù)的影響續(xù)給藥六個月，各給藥組小鼠肝臟系數(shù)與空白對照組相比無明顯變化，

圖 2 仙靈骨葆及補骨脂對小鼠肝臟系數(shù)的影響（ x s, n =8-12）藥期間小鼠血清 ALT 活力的變化期間測定小鼠血清 ALT 活力，隨給藥時間增加，各給藥組 ALT 活靈骨葆組在第 4 個月達最大值，補骨脂組在第 5 個月達最大值，然力值有所下降。結(jié)果見圖 3。

圖 2 仙靈骨葆及補骨脂對小鼠肝臟系數(shù)的影響（ x s, n =8-12）藥期間小鼠血清 ALT 活力的變化間測定小鼠血清 ALT 活力，隨給藥時間增加，各給藥組 ALT 活骨葆組在第 4 個月達最大值，補骨脂組在第 5 個月達最大值，力值有所下降。結(jié)果見圖 3。

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本文編號：2770518