【摘要】：目的:通過建立野生型小鼠放射性直腸炎動物模型,研究腸瑞灌腸劑保留灌腸能否調(diào)控AQP1、VEGF表達(dá)抑制血管新生發(fā)揮治療放射性直腸炎的作用,將為放射性直腸炎的中藥灌腸治療發(fā)現(xiàn)新的作用靶點(diǎn)、創(chuàng)新發(fā)病理論提供實驗依據(jù)。方法:1、放射性直腸炎模型建立(1)照射方法:采用盆腔局部單次大劑量照射的方法建立放射性直腸炎動物模型。野生型小鼠36只,隨機(jī)分為6組,每組6只,照射劑量分別為:0Gy、21 Gy、23 Gy、25 Gy、27 Gy、30 Gy。(2)觀察指標(biāo):a照射后第二天開始觀察小鼠的一般征象:飲食量、攝水量、糞便性狀、肛周脫毛、自主活動度等,每日評分記錄。b照射后1W、2W、3W分別從每組隨機(jī)抽取2只小鼠脫頸椎處死,取肛門上直腸組織1cm,HE染色,光鏡下觀察直腸組織病理改變。c模型評價:小鼠飲食攝水量下降,糞便性狀異常,直腸病理表現(xiàn)為中重度炎癥反應(yīng),與臨床患者的病理改變相似,即為造模成功。2、藥物保留灌腸療效評價及機(jī)制研究(1)分組及用藥:將70只野生型小鼠隨機(jī)分為7組,每組10只,空白組:不照射+蒸餾水灌腸,模型組:照射+蒸餾水灌腸,西藥組:照射+地塞米松聯(lián)合慶大霉素灌腸,中藥組:照射+八味錫類散灌腸,高劑量組:照射+30倍腸瑞灌腸劑灌腸,中劑量組:照射+15倍腸瑞灌腸劑灌腸,低劑量組:照射+7.5倍腸瑞灌腸劑灌腸,照射后1-14d每天同一時間段保留灌腸。(2)觀察指標(biāo):a照射后每天觀察記錄各組小鼠的一般征象:飲食量、攝水量、糞便性狀、肛周脫毛、自主活動度等,并評分記錄。b照射后1W每組隨機(jī)選4只小鼠,2W將剩余6只小鼠,脫頸椎處死,取肛門上直腸組織1cm,平分為兩段,一段做western blot,另一段HE染色,光鏡下觀察直腸組織病理改變,分級評分。c稱量小鼠肝臟、脾臟重量,觀察肝臟指數(shù)、脾臟指數(shù),研究放療對小鼠免疫力的影響。(3)檢測指標(biāo):a免疫組化檢測各組小鼠直腸組織AQP1、VEGF組織定位及表達(dá)。b western blot檢測各組小鼠直腸組織AQP1、VEGF蛋白表達(dá)水平。結(jié)果:1、放射性直腸炎模型建立(1)盆腔局部單次大劑量照射的方法成功建立放射性直腸炎動物模型,隨著照射劑量的加大,直腸損傷程度增加,形成不可逆的直腸腺體破壞、異型增生。(2)27Gy組病理改變與臨床病人相似,符合造模成功標(biāo)準(zhǔn),選27Gy建立放射性直腸炎動物模型。2、藥物保留灌腸療效評價及機(jī)制研究(1)一般征象評分:模型組與空白對照組征象評分具有顯著差異(p㩳0.01),各治療組與模型組相比組間差異具有統(tǒng)計意義(p㩳0.05),腸瑞灌腸劑組與西藥對照組、中藥對照組相比,組間差異無統(tǒng)計意義(p㧐0.05),腸瑞低、中、高劑量組組間比較差別無統(tǒng)計學(xué)意義(p㧐0.05),尚不能說明腸瑞灌腸劑組在改善一般征象方面優(yōu)于其他組。(2)直腸組織光鏡下病理分級評分:模型組病理變化與空白對照組具有顯著差異(p㩳0.01),模型組與西藥對照組、腸瑞低劑量組病理變化具有差異(p㩳0.05),與中、高劑量組比較具有顯著差異(p㩳0.01),與中藥對照組比較差別無統(tǒng)計學(xué)意義(p㧐0.05)。西藥對照組與腸瑞灌腸劑組相比差別無統(tǒng)計學(xué)意義(p㧐0.05),中藥對照組與腸瑞中、高劑量組相比差別有意義(p㩳0.05),綜合病理損傷等級排序r值考慮腸瑞灌腸劑高劑量組的效果較優(yōu),優(yōu)于八味錫類散,尚不能認(rèn)為優(yōu)于地塞米松聯(lián)合慶大霉素。(3)脾臟指數(shù)、肝臟指數(shù):2w西藥對照組小鼠脾臟指數(shù)與模型組相比,差別具有統(tǒng)計學(xué)意義(p㩳0.01),其余各組小鼠1w、2w脾臟指數(shù)、肝臟指數(shù)之間均無統(tǒng)計學(xué)差異(p㧐0.05),提示放射線對小鼠造成放射性直腸炎,尚不能說明對小鼠免疫力有影響,也不能確定西藥會影響小鼠免疫力。(4)aqp1、vegf免疫組化:模型組直腸組織aqp1、vegf平均光密度值明顯高于空白對照組,差別具有統(tǒng)計學(xué)意義(p㩳0.01),各用藥組的平均光密度值低于模型組,與模型組比較差別具有統(tǒng)計學(xué)意義(p㩳0.05),西藥對照組、中藥對照組分別與腸瑞高劑量組比較差別有意義(p㩳0.05),腸瑞高劑量組與低、中劑量組比較有差異(p㩳0.05),表明腸瑞灌腸劑高劑量組抑制直腸組織aqp1、vegf表達(dá)效果優(yōu)于其他組。aqp1與vegf水平直線相關(guān)性,發(fā)現(xiàn)兩者呈正相關(guān)關(guān)系(r=0.820,p㩳0.01)。(5)aqp1、vegf蛋白表達(dá):模型組小鼠1w、2w直腸組織aqp1、vegf蛋白的表達(dá)明顯高于空白對照組(p㩳0.01),各治療組與模型組相比差別均具有統(tǒng)計學(xué)意義(p㩳0.01),腸瑞高、中、低劑量組與中藥對照組、西藥對照組分別比較,差別具有統(tǒng)計學(xué)意義(p㩳0.01),西藥對照組與中藥對照組比較差別無意義,腸瑞高劑量組與低、中劑量組比較差別有意義(p㩳0.01),表明腸瑞灌腸劑高劑量抑制aqp1、vegf蛋白表達(dá)效果最優(yōu)。同時發(fā)現(xiàn)aqp1與vegf水平直線相關(guān)性呈正相關(guān)關(guān)系(r=0.962,p㩳0.01)。結(jié)論:1.盆腔局部單次大劑量照射可以造成放射性直腸炎動物模型,以6mv-x線直線加速器照射27gy造成野生型小鼠放射性直腸炎動物模型,直腸病理改變與臨床患者病理相似。2.腸瑞灌腸劑、地塞米松聯(lián)合慶大霉素、八味錫類散保留灌腸均可以防治放射性直腸炎,但腸瑞灌腸劑高劑量組抑制直腸組織炎癥、損傷,改善直腸組織微循環(huán)優(yōu)于其他組。3.腸瑞灌腸劑通過下調(diào)AQP1、VEGF的表達(dá),抑制血管新生,達(dá)到治療放射性直腸炎的目的。
【學(xué)位授予單位】：山西省中醫(yī)藥研究院
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R285.5

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本文編號：2760175