發(fā)布時間：2020-06-28 01:59

【摘要】：隨著全球糖尿病發(fā)病人數(shù)的增加,糖尿病肝損傷患者的死亡率在逐年上升。然而目前臨床上并沒有療效確切的治療糖尿病肝損傷的藥物,因此研究防治糖尿病肝病的藥物具有重要意義。新晶型DL1505是一種具有新晶型狀態(tài)的異黃酮類化合物,早期研究證明,該化合物具有降血糖、降血脂、抗氧化、抗肝損傷等廣泛藥理作用。本實驗室通過晶型研究,發(fā)現(xiàn)了新的晶型,初步研究結(jié)果提示新晶型藥物DL1505相比于原料藥晶型具有給藥后吸收快,最大血藥濃度高,維持時間長等優(yōu)點。本文研究了新晶型DL1505對血糖、糖尿病合并肝損傷的作用和機制,并初步探討其藥代動力學(xué)特征。第一章新晶型DL1505對1型糖尿病小鼠糖脂代謝和肝功能的作用及機制研究本研究通過對C57/BL6J小鼠腹腔注射130 mg·kg-1鏈脲佐菌素建立1型糖尿病小鼠模型,連續(xù)3周灌胃給予不同劑量新晶型DL1505(100、200、400mg·kg-1)。測定動物體重、進食飲水量、血糖、血脂、口服糖耐量、血漿胰島素及肝功能,觀察胰腺組織病理學(xué)變化。實驗結(jié)果表明,新晶型DL1505能夠減少1型糖尿病小鼠的食水?dāng)z入量,降低空腹血糖、餐后血糖以及血脂水平,改善糖脂代謝異常,其作用機制可能與改善1型糖尿病小鼠糖耐量和胰島組織損傷,增加胰島素分泌有關(guān)。同時,新晶型DL1505能夠降低1型糖尿病小鼠肝臟MDA的量和ALT、AST水平,增加SOD活力和GSH生成,改善肝功能。結(jié)果提示,新晶型DL1505對1型糖尿病肝病具有一定的改善作用,作用機制與改善肝臟氧化應(yīng)激有關(guān)。第二章新晶型DL1505對2型糖尿病大鼠肝損傷的作用及機制研究本研究采用高糖高脂飲食聯(lián)合腹腔注射45 mg·kg-1鏈脲佐菌素誘導(dǎo)建立2型糖尿病大鼠模型。2型糖尿病大鼠經(jīng)新晶型DL1505(100 mg·kg-1)灌胃給藥8周,觀察體重、進食飲水量、血糖、血脂、肝功能、肝臟組織學(xué)及氧化應(yīng)激反應(yīng)的變化;免疫組化方法檢測肝臟組織CD68,α-SMA和TGF-β1的表達;RT-PCR檢測肝組織炎癥因子mRNA表達;Western blot檢測NF-κB和TGF-β1/Smad信號通路相關(guān)蛋白表達。實驗結(jié)果表明,新晶型DL1505能夠改善2型糖尿病大鼠糖脂代謝異常,增強SOD活力,減少MDA和8-OHdG含量,降低ALT,AST水平。病理組織學(xué)結(jié)果顯示新晶型DL1505能夠緩解2型糖尿病大鼠肝臟脂肪變性,改善肝臟炎癥和纖維化病變。進一步研究表明,新晶型DL1505能夠降低2型糖尿病大鼠肝組織IL-1β、IL-6、TNF-α等炎癥因子的mRNA和蛋白表達水平,抑制肝纖維化相關(guān)蛋白TGF-β1、p-Smad2/3、α-SMA的表達。結(jié)果提示,新晶型DL1505可減輕2型糖尿病大鼠肝臟炎癥和纖維化,作用機制可能與抑制NF-κB和TGF-β1/Smad信號通路的激活有關(guān)。第三章新晶型DL1505在恒河猴體內(nèi)的藥代動力學(xué)初步研究本研究建立了LC-MS檢測血漿樣品中新晶型DL1505藥物濃度的方法,并初步探討新晶型DL1505在恒河猴體內(nèi)的藥代動力學(xué)特點。結(jié)果顯示,本研究建立的檢測方法能夠簡單、快速、靈敏地對目標(biāo)化合物進行測定,且不受血漿雜質(zhì)干擾。恒河猴口服新晶型DL1505后,2小時可達最大血藥濃度,半衰期8.1小時,Cmax為492.981ng·mL-1,AUC(0-t)為3365.58 ng·mL-1*h。綜上所述,新晶型DL1505可緩解糖尿病動物多食多飲的癥狀,調(diào)節(jié)糖脂代謝異常,改善糖尿病動物氧化應(yīng)激和肝臟炎癥、纖維化病變。作用機制研究表明,新晶型DL1505可通過抑制炎癥NF-κB信號通路和纖維化TGF-β1/Smad信號通路的激活改善糖尿病大鼠肝臟炎癥和纖維化。本研究提示新晶型DL1505有可能成為防治糖尿病肝病的有效藥物。
【學(xué)位授予單位】：廣東藥科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R285.5;R284
【圖文】：

主治表證發(fā)熱，熱病口渴，陰虛消渴，熱瀉熱痢，脾虛泄瀉，麻疹不透，項背強痛。圖1-1 葛根藥材Fig.1-1 Puerarialobata (Willd.) OhwiDL1505 原料藥是從葛根中一種異黃酮類化合物。葛根中的黃酮類化合物多數(shù)具有良好的藥理作用，對心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)，內(nèi)分泌系統(tǒng)都有很好的保護作用。研究表明， DL1505 原料藥還具有保肝、抗炎、抗氧化和抗腫瘤的作用[22]，可降低缺血性腦卒中腦組織炎癥因子 IL-1β，IL-6 以及 TNF-α 含量，通過激活 JAK2，SATA3 以及抑制 NF-κB 的激活抑制免疫反應(yīng)[23]。近年來的研究表明， DL1505 原料藥可降低血糖水平

L1505-400 400 299.0±62.4 211.3±28.2##0~12, Data are Mean ±SD. **P<0.01, vs NC group；##P<0.01 vs DM group.型 DL1505 對 1 型糖尿病小鼠血糖的影響晶型 DL1505 對 1 型糖尿病小鼠禁食血糖的影響圖 2-1 所示，給藥前造模成功的 1 型糖尿病小鼠禁食血糖明顯高于正天，二甲雙胍、新晶型 DL1505 低、高劑量組禁食血糖明顯降低；給藥胍降糖作用增強，新晶型 DL1505 治療組呈現(xiàn)劑量依賴性降糖作用。甲雙胍降糖作用維持在較穩(wěn)定水平；與給藥 14 天相比，新晶型 DL1所增強，且呈現(xiàn)劑量依賴性。結(jié)果提示，二甲雙胍給藥初期即表現(xiàn)出，隨時間延長逐漸達到穩(wěn)定水平；而新晶型 DL1505 隨著給藥時間的隨劑量增加而作用增強。

【參考文獻】

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本文編號：2732406