【摘要】：傳統(tǒng)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors,ACEI)類藥物在降壓的同時(shí)往往伴隨著干咳等副作用,這在一定程度上限制了該類藥物的廣泛使用。干咳等副作用的產(chǎn)生是由于長(zhǎng)期使用該類藥物導(dǎo)致緩激肽(Bradykinin,BK)的累積并釋放大量炎癥因子造成。中醫(yī)藥凝結(jié)了中華民族數(shù)千年的智慧結(jié)晶,呈現(xiàn)多靶點(diǎn)、多效應(yīng)的作用特點(diǎn)。結(jié)合中藥多靶點(diǎn)及西藥分子單靶向的特點(diǎn),運(yùn)用“組合中藥分子化學(xué)”研究策略,是設(shè)計(jì)“一專多效”藥物分子的有效方法。本文通過(guò)對(duì)臨床常用ACEI類藥物分子的結(jié)構(gòu)分析,歸納出抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(Angiotensin converting enzyme,ACE)的活性結(jié)構(gòu)片段,在組合中藥分子化學(xué)(Combination of Traditional Chinese Medicine Molecule Chemistry,CTCMMC)研究策略的指導(dǎo)下,設(shè)計(jì)并合成出7個(gè)全新小分子肽。經(jīng)過(guò)體內(nèi)、體外活性試驗(yàn),該類分子均顯示出較好的活性。同時(shí),利用緩激肽誘導(dǎo)小鼠肺炎,考察候選活性化合物對(duì)炎癥因子的影響,間接闡釋其對(duì)干咳副作用的改善作用。全文共分為以下三部分內(nèi)容:1.基于組合中藥分子化學(xué)研究策略,以ACE為靶點(diǎn),組合ACEI普利類藥物活性片段和中藥中的活性小分子丹參素等酚酸類物質(zhì)結(jié)構(gòu),設(shè)計(jì)并合成了7個(gè)新型小分子肽。采用質(zhì)譜譜圖、紅外譜圖、核磁共振譜圖與小分子肽結(jié)構(gòu)進(jìn)行比對(duì),結(jié)果相符。2.體外ACE活性測(cè)定結(jié)果顯示,目標(biāo)化合物6a~6g均對(duì)ACE有抑制作用且呈劑量依賴性。特別是小分子肽6f在10μmol/L情況下,抑制率為50%。體內(nèi)研究結(jié)果顯示,小分子肽6a~6g均可降低自發(fā)性高血壓大鼠(spontaneously hypertensive rats,SHR)的收縮壓(Systolic pressure,SBP),降壓起效平穩(wěn),與陽(yáng)性藥卡托普利相比持續(xù)降壓時(shí)間長(zhǎng),同時(shí)可適度降低心率。其中,6a和6g在30 mg/kg劑量下,降壓幅度為40 mm Hg。以上結(jié)果證明組合中藥分子化學(xué)研究策略對(duì)中藥小分子結(jié)構(gòu)修飾有一定的借鑒作用。3.采用鼻腔滴注BK溶液誘導(dǎo)小鼠肺部炎癥,考察本課題組前期設(shè)計(jì)合成的參照化合物221s(2,9)和候選小分子肽6a的抗炎活性。結(jié)果顯示,鼻腔滴注BK溶液可顯著升高小鼠肺部炎癥因子血栓素A2(Thromboxane A2,TXA2)的含量。與空白對(duì)照組相比,雌性比雄性小鼠更為敏感。在雌性小鼠肺炎模型基礎(chǔ)上灌胃卡托普利對(duì)TXA2沒(méi)有抑制作用,而221s(2,9)和6a對(duì)TXA2均有抑制作用,且?guī)в斜Y(jié)構(gòu)的化合物221s(2,9)的抑制作用優(yōu)于不帶冰片的化合物6a�？勺鳛楹笃贏CEI干咳副作用深入研究備選化合物。
【圖文】：

in aldosterone system，RAAS）中的血管緊張素 II（Angiotensin II，AngⅡ）水平，療效，并保護(hù)心臟組織；杜仲中的主要成分木脂素則通過(guò)影響鉀離子通道，舒保護(hù)血管內(nèi)皮[30]。，蘭紅斌等人對(duì)目前期刊上發(fā)表的治療高血壓的單味藥、經(jīng)方和驗(yàn)方進(jìn)行整理?yè)?jù)庫(kù)[31]。統(tǒng)計(jì)結(jié)果如下：表 1-3 抗高血壓藥物分類表分類 用藥比例（%） 用藥頻率（%）補(bǔ)虛藥 15.3 20.4活血化瘀藥 8.4 13.4理氣藥 4.5 2.1止血藥 4.5 1.7安神藥 4.2 3.6利水滲濕藥 7.4 6.6

圖 1-2 RAAS 中 ACEI 致干咳流程圖注：藍(lán)色箭頭表示 ACEI（紅色字體）的使用造成的相關(guān)成分的改變；紅色框表示造成干咳的多種機(jī)制類型研究報(bào)道，ACEI 誘發(fā)干咳的機(jī)制主要有以下幾方面：肺部支氣管累積的緩激肽（Bradykinin，BK）作為炎性介質(zhì)，一方面直接刺激迷走神經(jīng) C 纖維，形成咳嗽反射，介導(dǎo)咳嗽的發(fā)生。另一方面局部蓄積的緩激肽還可以直接釋放大量的速激肽、P 物質(zhì)[43]。這些炎癥物質(zhì)的釋放造成支氣管黏膜充血腫脹、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、引起肥大細(xì)胞脫顆粒，從而刺激氣道平滑肌細(xì)胞收縮，咽部癢感，，誘導(dǎo)干咳現(xiàn)象的發(fā)生。緩激肽還可以通過(guò)與下游緩激肽受體（Bradykinin Receptor，B2）受體結(jié)合（下游存在 B1和 B2兩種類型受體，研究發(fā)現(xiàn)緩激肽的大部分致炎反應(yīng)主要由 B2受體介導(dǎo)），刺激磷脂酶 A2，激活花生四烯酸炎癥通路，并釋放大量的 TXA2炎癥因子。該炎癥因子對(duì)氣管具有強(qiáng)烈的收縮作用，容易引發(fā)干咳[44-45]。綜上，總結(jié)為干咳現(xiàn)象的產(chǎn)生實(shí)際上是由累積的 BK 誘發(fā)的大量炎癥因子與炎癥細(xì)
【學(xué)位授予單位】：西北大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R284

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2705200