【摘要】：阿可拉定是從傳統(tǒng)中藥淫羊藿中提取分離出的異戊二烯黃酮類化合物,具有多種藥理和生物活性,包括促進(jìn)心肌細(xì)胞分化、抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、促進(jìn)骨折愈合等。近期研究發(fā)現(xiàn),阿可拉定對(duì)腦缺血再灌注損傷具有神經(jīng)保護(hù)作用。但阿可拉定極難溶于水,溶解度小于1.0μg/mL,生物利用度低,難以應(yīng)用于臨床。聚合物膠束作為給藥系統(tǒng)具有多重優(yōu)勢(shì),包括增加難溶性藥物溶解度、提高藥物的穩(wěn)定性、延緩釋放、控制藥物釋放速度、提高藥物療效、降低毒副作用以及靶向性。本課題通過(guò)開(kāi)環(huán)聚合反應(yīng)合成了兩親性共聚物--聚乙二醇單甲醚-聚乳酸(mPEG-PLA),并采用薄膜水化法制備了可注射給藥的阿可拉定載藥膠束。為提高膠束的載藥效果,本課題對(duì)載體材料和阿可拉定載藥膠束的制備工藝進(jìn)行優(yōu)化。最佳處方工藝為:稱取阿可拉定10 mg、mPEG-PLA(5:6)80 mg,加入60 mL甲醇超聲分散均勻,55℃水浴加熱除去甲醇,加入70 mL同等溫度的超純水。阿可拉定載藥膠束的粒徑、電位、包封率、載藥量和臨界膠束濃度分別為(64.25±0.21)nm、(-1.37±0.31)mV、83.96%、9.33%和2.24μg/mL,溶解度為2.0 mg/mL,顯示出對(duì)阿可拉定良好的包載效果,大大提高了藥物的溶解度。體內(nèi)血漿動(dòng)力學(xué)表明阿可拉定載藥膠束能減緩阿可拉定在體內(nèi)的代謝速度,AUC值和t_(1/2z)值較阿可拉定提高了4.3倍和1.1倍,表觀分布容積Vz和清除率CLz降低,提高了血漿藥物濃度。組織分布結(jié)果表明,阿可拉定載藥膠束在腦部的分布是阿可拉定的14倍,顯示出較好的組織分布效果。藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)顯示出阿可拉定載藥膠束對(duì)腦缺血再灌注損傷小鼠具有良好的神經(jīng)保護(hù)作用。阿可拉定組與阿可拉定載藥膠束組神經(jīng)功能評(píng)分分別為1.9±0.88和1.2±0.79,腦水腫分別為79.82±1.04%和78.88±0.77%,無(wú)顯著差異;與阿可拉定組比較,阿可拉定載藥膠束腦梗死體積明顯減少,分別為22.49±3.71%和15.8±1.98%,p0.01。阿可拉定載藥膠束不僅顯著提高了阿可拉定的溶解度和血漿藥物濃度,改善藥物的組織分布,還對(duì)腦缺血再灌注損傷小鼠具有良好的神經(jīng)保護(hù)作用,對(duì)治療缺血性腦卒中具有廣闊的發(fā)展前景。
【圖文】：

圖 1.1 阿可拉定載藥膠束的制備Fig.1.1 Preparation of mPEG-PLA (5:6)/icaritin micelles本課題成功制備了一種阿可拉定載藥膠束，并對(duì)其材料合成和載藥處方工藝進(jìn)優(yōu)化，阿可拉定載藥膠束具有較高的包封率和載藥量，，粒徑較小，大大提高了藥

圖 2.2 阿可拉定在濃度范圍(5-160 μg/mL)含量測(cè)定標(biāo)準(zhǔn)曲線Fig 2.2 Standard curve of icaritin (5-160 μg/mL)2.3 精密度實(shí)驗(yàn)
【學(xué)位授予單位】：青島大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R283.6;R285.5

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