本文關(guān)鍵詞：辛伐他汀對大鼠減壓病的預(yù)防作用及機(jī)制研究

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【摘要】：當(dāng)周圍環(huán)境壓力發(fā)生明顯的、急速的降低時,無論是經(jīng)驗(yàn)生疏還是訓(xùn)練有素的潛水員都易發(fā)生減壓病(decompression sickness, DCS)。DCS會導(dǎo)致一系列癥狀,包括：皮膚瘙癢、呼吸困難、癱瘓甚至死亡。其發(fā)病機(jī)制普遍認(rèn)為是由于體內(nèi)“微核”原位逸出形成氣泡所致。氣泡不僅導(dǎo)致血管阻塞,而且引發(fā)一系列生化級聯(lián)反應(yīng)。由于DCS容易累及多器官導(dǎo)致其損傷,甚至導(dǎo)致潛水員快速死亡,因此尋找有效的預(yù)防治療手段十分必要。 辛伐他汀是一種羥-甲基-戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑,在肝臟內(nèi)抑制膽固醇代謝途徑中間產(chǎn)物甲羥戊酸的合成,所以在臨床上通常作為一種有效的降脂藥物。然而越來越多的研究顯示,辛伐他汀還具有多種獨(dú)立于降脂功能之外的生物學(xué)效應(yīng),例如：保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞的完整性、減少缺血再灌注損傷、抑制炎癥反應(yīng)和凝血因子的活化。由于在DCS的發(fā)病過程中,血管內(nèi)氣泡常常會導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的損傷、炎癥反應(yīng)、組織水腫以及血小板的活化,因此我們推測辛伐他汀能夠通過它的多效性作用緩解DCS的癥狀,并且為DCS的預(yù)防提供一個新的手段。 本論文的研究目的就是探討辛伐他汀對DCS的預(yù)防作用以及作用機(jī)制�；谝陨夏康�,研究將分成2個部分進(jìn)行： 第一部分：探討辛伐他汀對大鼠DCS的預(yù)防效應(yīng)。辛伐他汀是臨床應(yīng)用廣泛的降脂藥物,首先考慮用藥后可能影響大鼠的體重和體脂比,造成建模前兩組大鼠體重體脂差異,同時體重體脂作為DCS發(fā)病的危險因素與DCS的發(fā)生有著密切的關(guān)系,所以為了減少由于體重差異造成的影響,建模前明確藥物對動物體重體脂比的作用是關(guān)系到實(shí)驗(yàn)理論方向和進(jìn)程中的一個關(guān)鍵環(huán)節(jié)。因此本研究第一部分實(shí)驗(yàn)分為兩個內(nèi)容：①明確實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中辛伐他汀對動物的體重體脂比的影響：辛伐他汀用藥組(n=10)給予辛伐他汀(2mg/kg)溶于羧甲基纖維素鈉制成混懸液灌胃,1次/日；懸浮劑對照組(n=10)每日相同方式給予等容積的懸浮劑。2周后,對比兩組大鼠體重、體脂比以及血脂差異。結(jié)果發(fā)現(xiàn),給予辛伐他汀用藥組大鼠的體重明顯低于懸浮劑對照組,體脂比、血脂等指標(biāo)低于對照組,但差異不明顯(P0.05)。②觀察辛伐他汀對大鼠DCS的預(yù)防效應(yīng)。根據(jù)我們前期實(shí)驗(yàn)結(jié)果,給藥前,辛伐他汀用藥組大鼠初始體重略高于懸浮劑對照組。在高壓暴露前(n=30)2W給予辛伐他汀(2mg/kg)灌胃,1次/日；對照組動物給予相同劑量的安慰劑(n=30)。給藥結(jié)束后,選擇體重300-310g大鼠以"700kPa-100min空氣暴露、3min減壓”方案制備減壓病模型,觀察大鼠DCS的發(fā)病情況、死亡率、干濕肺比、肺泡灌洗也蛋白含量、肺病理變化情況。我們研究發(fā)現(xiàn)：辛伐他汀能夠顯著降低大鼠的發(fā)病率(從83.3%降低到46.7%,P0.01),并且能夠延長DCS的潛伏期(P0.05)。給藥組的大鼠干濕肺比(P0.05)和肺泡灌洗液蛋白濃度顯著降低(P0.05)。病理結(jié)果顯示辛伐他汀能夠明顯減輕DCS引起的肺損傷。以上結(jié)果我們得知：辛伐他汀預(yù)處理能夠顯著降低大鼠DCS的發(fā)病率和死亡率,改善肺損傷并降低肺組織的水腫,同時提示此效應(yīng)是不依賴于其降脂作用的。 第二部分：從抗氧化抗炎以及內(nèi)皮保護(hù)等方面初步探討與辛伐他汀相關(guān)的預(yù)防大鼠DCS的可能機(jī)制。以和第一部分相同的制備方案和分組制備DCS模型(每組n=20)后30min,取肺組織和動靜脈混合血,檢測肺組織中和血中的MDA、TNF-α和EMPs的含量。我們發(fā)現(xiàn)辛伐他汀能夠顯著降低肺組織的MDA水平(P0.05),肺組織和血清中的TNF-a以及EMPs均顯著降低(P0.05)。結(jié)果顯示：辛伐他汀通過抗氧化、抗炎癥和保護(hù)血管內(nèi)皮發(fā)揮預(yù)防DCS的效應(yīng)。 綜合以上的實(shí)驗(yàn)結(jié)果,我們可以得出結(jié)論：高氣壓暴露前給予2周的辛伐他汀預(yù)處理對大鼠急性DCS,尤其是肺組織具有良好的預(yù)防保護(hù)作用;其保護(hù)機(jī)制可能涉及抗氧化、抗炎癥以及保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞等方面。
【關(guān)鍵詞】：辛伐他汀 減壓病 抗炎 抗氧化 內(nèi)皮保護(hù)
【學(xué)位授予單位】：第二軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號】：R85
【目錄】：

• 目錄4-5
• 摘要5-7
• 英文摘要7-9
• 縮略詞表9-10
• 前言10-12
• 第一部分：辛伐他汀對大鼠減壓病的預(yù)防效應(yīng)觀察12-27
• 材料與方法12-15
• 實(shí)驗(yàn)方法15-17
• 實(shí)驗(yàn)結(jié)果17-23
• 討論23-27
• 第二部分：辛伐他汀預(yù)防大鼠減壓病的機(jī)制探討27-37
• 儀器和試劑27-28
• 實(shí)驗(yàn)方法28-29
• 指標(biāo)的觀n,及篩選29-31
• 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理31
• 實(shí)驗(yàn)結(jié)果31-34
• 討論34-37
• 結(jié)論37-38
• 參考文獻(xiàn)38-42
• 綜述42-49
• 參考文獻(xiàn)47-49
• 論文發(fā)表情況49-50
• 致謝50

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號：790072