本文關鍵詞：以高心肌首次提取率為特征的新型心肌灌注顯像劑及新型RGD顯像劑的實驗研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：第一部分硼酸鹽集團對新型[99mTc]標記心肌灌注顯像劑[99mTcCl(CDO)(CDOH)2B-R] (CDOH2=環(huán)己二酮二肟)生物特性的影響目的：本研究旨在探索硼酸鹽集團對五種新型[99mTc]標記心肌灌注顯像劑{[99mTcCl(CDO)(CDOH)2B-R] (99mTc-ISboroxime:R=異惡唑(IS)；99mTc-MPboroxime:R=N-甲基吡啶(MP)；99mTc-PAboroxime:R=吡唑(PA)；99mTc-PYboroxime:R=吡啶(PY)；和99mTc.5Uboroxime:R=5-尿嘧啶(5U)}心肌攝取和心肌滯留時間的影響。方法：五種新型[99mTc]標記心肌灌注顯像劑的平面顯像、SPECT/CT顯像和生物分布研究均在Sprague-Dawley(SD)大鼠中完成。定量平面顯像研究用于比較五種顯像劑的心肌滯留時間和肝臟清除速率。為探索新型[99mTc]標記顯像劑在大動物上的效能,在正常中華小型豬中完成了99mTc-PAboroxime SPECT/CT顯像研究。結果：五種新型[99mTc]標記心肌灌注顯像劑均有較高的制備產(chǎn)出率,放射化學純度(RCP)為90-98%,試劑盒中的穩(wěn)定性保持6小時以上。五種新型[99mTc]標記顯像劑的心肌滯留和肝臟清除均符合雙指數(shù)衰減曲線函數(shù)。顯像劑注射后的1分鐘內,各顯像劑的心肌攝取值符合以下順序99mTc-ISboroxime(4.98±1.05 %ID)-99mTc-Teboroxime (4.56±O.91%ID)-99mTc.PAboroxime(4.03±1.23 %ID)-99mTc-PYboroxime (4.07±0.80%ID)99mTc.5Uboroxime(3.24±0.67 %ID) 99mTc-MPboroxime (2.53±O.65%ID).顯像劑的快相心肌滯留時間符合以下順序:99mTc-PAboroxime (3.21±O.29 min)99mTc-Teboroxime(1.63±0.40 min)-99mTc-PYboroxime (1.57±0.29 min)-99mTc.ISboroxime(1.55±O.32 min)99mTc-MPboroxime (0.68±O.16 min)99mTc.5UboroXime(0.33±0.11 min).顯像劑注射后2分鐘內的心肌攝取值,99mTc-PAboroxime (3.05±1.10%ID/g)和99mTc-ISboroxime (3.75±0.68%ID/g)同99mTc-Teboroxime (3-30±O.50%ID/g)十分接近。而且99mTc-PAboroxime的心肌滯留時間顯著長于99mTc-I Sboroxime和99mTc-Teboroxime.對99mTc-PAboroxime,雖然最好的SPECT顯像時間窗是注射后的5分鐘內,但在注射后30分鐘內,在SD大鼠和中華小型豬中,均可以得到高質量的SPECT心肌灌注圖像。結論：硼酸鹽集團顯著影響五種新型[99mTc]標記心肌灌注顯像劑(99mTcC1(CDO)(CDOH)2B-R)的心肌攝取、心肌滯留和肝臟清除速率。由于99mTc-PAboroxime高的心肌攝取值和長的心肌滯留時間,使其在注射后30分鐘內利用常規(guī)或者心臟專用SPECT顯像儀器進行采集成為可能。第二部分多個負電荷對[99mTc]標記環(huán)化RGD二聚體血液清除率和生物分布的影響目的：本研究旨在評價多個負電荷對[99mTc]標記環(huán)化RGD-聚體血液清除率和生物分布的影響。方法：HYNIC-P6G-RGD2和HYNIC-P6D-RGD2分別通過P6G-RGD2或P6D-RGD2同含有二異丙基乙胺(DIEA)和足量HYNIC-OSu反應而制備。通過競爭結合抑制試驗,99mTc-P6G-RGD2或99mTc-P6D-RGD2與125I-鋸鱗血抑肽(125I-echistatin)競爭結合U87MG(神經(jīng)膠質瘤)細胞計算二者的半抑制濃度(IC50)。利用裸鼠U87MG腫瘤模型來評價兩種顯像劑的生物分布特性。隨后利用裸鼠U87MG腫瘤模型和裸鼠MDA-MB-231(乳腺癌)腫瘤模型進行了99mTc-P6G-RGD2 SPECT/CT顯像研究。結果：兩種顯像劑[99mTc(HYNIC-P6G-RGD2)(tricine)(TPPTS)] (99mTc-P6G-RGD2)和[99mTc(HYNIC-P6D-RGD2)(tricine)(TPPTS)] (99Tc-P6D-RGD2)均具有高的放射化學純度(RCP 95%)。HYNIC-P6G-RGD2和HYNIC-P6D-RGD2的IC50值分別為31土5 nm和41±6nM。99mTc-P6G-RGD2和99mTc-P6D-RGD2之間最顯著的差異為血液中的放射性活度及腫瘤對其的攝取水平。99mTc-P6D-RGD2的起始血液放射性活度為4.71±1.00%ID/g,高于99mTc-P6G-RGD2 (0.88 ± 0.05 %ID/g)的5倍以上,但是在顯像劑注射后60分鐘,這種差異消失。注射兩種顯像劑后2小時,腫瘤對99mTc-P6G-RGD2攝取值為7.82-9.27%ID/g,顯著高于99mTc-P6D-RGD2(2.20-3.11%ID/g)。由于HYNIC-P6D-RGD2和HYNIC-P6G-RGD2擁有同僅αvβ3整合蛋白相似的親和力(41±6 nM和31±5 nM),推測它們在血液中的放射性活度和腫瘤攝取的差異同99mTc-P6D-RGD2的九個負電荷所導致其更高的蛋白結合率有關。盡管U87MG腫瘤對99mTc-P6D-RGD2攝取較低,但仍然是αvβ3特異性的攝取。SPECT/CT顯像及免疫組化表明99mTc-P6G-RGD2的腫瘤靶向結合能力和攝取水平依賴αvβ3在腫瘤細胞和新生血管上的表達水平。結論：本研究表明多個負電荷可顯著影響[99mTc]標記環(huán)化RGD二聚體的血液清除率和生物分布特性。
【關鍵詞】：~(99m)Tc-Teboroxime ~(99m)Tc-PAboroxime [~(99m)Tc]標記心肌灌注顯像劑 心肌灌注顯像 ~(99m)Tc-P6G-RGD_2 ~(99m)Tc-P6D-RGD_2 α_vβ_3 血液清除率
【學位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學院
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R965
【目錄】：

• 縮略語表5-7
• 中文摘要7-10
• Abstract10-14
• 第一部分14-44
• 引言14-15
• 材料和方法15-19
• 結果19-21
• 討論21-24
• 結論24-25
• 參考文獻25-44
• 第二部分44-70
• 引言44-45
• 材料和方法45-50
• 結果50-52
• 討論52-54
• 結論54-55
• 參考文獻55-70
• 文獻綜述70-84
• 參考文獻77-84
• 個人簡歷84-86
• 致謝86-88

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1 張嵐,李俊玲,尹端l

本文編號：466180