本文關(guān)鍵詞：含硫氮唑類(lèi)化合物的合成及抗真菌活性研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：近年來(lái),真菌感染在臨床上非常常見(jiàn),是一種發(fā)病率較高的疾病。真菌引發(fā)的淺表性感染主要由皮膚癬菌引發(fā),常常發(fā)生在皮膚、指(趾)甲和毛皮等部位,臨床上淺部真菌感染患者占真菌病患者的90%以上,一般不會(huì)對(duì)人體健康產(chǎn)生致命危害,但也大大降低了生活質(zhì)量,隨著醫(yī)療水平的發(fā)展,深部真菌感染的患病率成倍增長(zhǎng),尤其是在危重病人的治療中,如化療、放療、透析,糖皮質(zhì)激素和廣譜抗生素的廣泛使用,腸外營(yíng)養(yǎng),靜脈導(dǎo)管,器官移植和大型手術(shù)的患者。此外,艾滋病發(fā)病率的增加也使得深部真菌感染成為一個(gè)主要的潛在疾病。近年來(lái),深部真菌感染被公認(rèn)為是一類(lèi)患病率和死亡率高的嚴(yán)重疾病。因?yàn)閷?duì)深部真菌感染患病率和真菌感染的后果缺乏整體的認(rèn)識(shí),治療深部真菌感染的抗真菌藥的發(fā)展遠(yuǎn)落后于抗細(xì)菌藥。真菌在進(jìn)化上與人類(lèi)相近,因此抗真菌藥相關(guān)的作用靶點(diǎn)很少,這也是臨床使用抗真菌藥物沒(méi)有足夠選擇性和副作用多的原因。目前,用于人類(lèi)抗真菌治療的藥物有五類(lèi),包括多烯類(lèi)、烯丙胺類(lèi),唑類(lèi)、嘧啶類(lèi)似物和棘白菌素。兩性霉素B,是目前應(yīng)用最廣泛、抗菌譜廣的抗真菌藥,但兩性霉素B毒性大且易引起腎損傷;氟胞嘧啶具有很好的抗真菌活性,但抗菌譜窄、副作用多、而且容易產(chǎn)生耐藥性;三氮唑類(lèi)藥物,代表藥物有氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等,作為臨床一線(xiàn)抗真菌用藥,不僅具有較好的安全性和有效性,還具有良好的口服生物利用度,在治療深部真菌感染中展現(xiàn)出了很好的效果,因其廣泛大量的使用,也出現(xiàn)了嚴(yán)重的耐藥現(xiàn)象,而且三氮唑類(lèi)藥物具有一定的肝、腎毒性及抗菌譜窄等缺陷。因此,希望通過(guò)設(shè)計(jì)和化學(xué)合成開(kāi)發(fā)出更安全、有效,抗菌譜更廣的新型抗真菌藥。對(duì)氮唑類(lèi)抗真菌化合物的構(gòu)效關(guān)系和作用機(jī)制進(jìn)行分析,我們保留氮唑類(lèi)抗真菌化合物的有效結(jié)構(gòu)片段三唑環(huán)、間二氟苯基以及叔醇結(jié)構(gòu),在分子中引入親脂性較好的硫代甲酸酯類(lèi)側(cè)鏈,合成了兩個(gè)系列化合物。A系列化合物:通過(guò)丙胺與關(guān)鍵中間體4開(kāi)環(huán),生成的中間體5與二硫化碳和取代溴芐反應(yīng),在側(cè)鏈引入丙胺基和含有不同取代芐基硫代甲酸酯結(jié)構(gòu);B系列化合物:通過(guò)叔丁氧羰基哌嗪與關(guān)鍵中間體4開(kāi)環(huán),生成的中間體6(脫去叔丁氧羰基后)分別二硫化碳和取代溴芐反應(yīng),在側(cè)鏈引入哌嗪基,和含有不同取代芐基硫代甲酸酯結(jié)構(gòu)。通過(guò)檢索文獻(xiàn),所有目標(biāo)化合物均為首次報(bào)道。所有目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)都經(jīng)過(guò)1H NMR確證,部分化合物經(jīng)過(guò)13C NMR和MS確證。參照美國(guó)國(guó)家臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)(NCCLS)提出的標(biāo)準(zhǔn)化抗真菌敏感性實(shí)驗(yàn)方法,選取了由第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)征醫(yī)院真菌室提供的8種實(shí)驗(yàn)真菌菌株(ATCC標(biāo)準(zhǔn)株:白假絲酵母菌(Candida albicans)SC5314、新生隱球菌(Cryptococcus neoformans)ATCC32609均來(lái)自于長(zhǎng)征醫(yī)院菌種保存中心。臨床菌株:近平滑假絲酵母菌(Candida parapsilosis)、光滑假絲酵母菌(Candida glabrata)、紅色毛癬菌(Trichophyton rubrum)、石膏狀小孢子菌(Microsporum gypseum)、白假絲酵母菌(Candida albicans)Y0109、煙曲霉菌(Aspergillus fumigatus),)對(duì)所有化合物進(jìn)行了體外抑菌活性測(cè)試。測(cè)試的活性結(jié)果顯示A、B兩個(gè)系列目標(biāo)化合物都有很好的抗真菌活性,B系列目標(biāo)化合物的抗真菌活性明顯好于A系列化合物。
【關(guān)鍵詞】：硫 三唑 合成 體外抗真菌活性
【學(xué)位授予單位】：第二軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類(lèi)號(hào)】：R914.5;R96
【目錄】：

• 摘要6-8
• Abstract8-10
• 縮略詞表10-12
• 第一章 研究背景12-20
• 一、真菌病概述12
• 二、抗真菌藥物研究概述12-16
• 三、氮唑類(lèi)抗真菌藥物作用機(jī)理研究16
• 四、氮唑類(lèi)抗真菌藥物耐藥機(jī)理研究16-18
• 五、氮唑類(lèi)抗真菌藥物構(gòu)效關(guān)系研究18-20
• 第二章 設(shè)計(jì)思想及合成路線(xiàn)20-23
• 一、設(shè)計(jì)思想20-21
• 二、目標(biāo)化合物的合成21-23
• （一）關(guān)鍵中間體4的合成21
• （二）A系列目標(biāo)化合物的合成路線(xiàn)21-22
• （三）B系列目標(biāo)化合物的合成路線(xiàn)22-23
• 第三章 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論23-37
• 一、化學(xué)部分23-30
• （一）化學(xué)合成與方法學(xué)討論23-24
• （二）化合物的波譜數(shù)據(jù)24-30
• 二、藥理部分30-34
• 三、目標(biāo)化合物與靶酶CYP51的模擬對(duì)接34-35
• 四、構(gòu)效關(guān)系初步討論35-37
• 第四章 實(shí)驗(yàn)部分37-41
• 一、儀器設(shè)備和試劑耗材37
• （一）儀器設(shè)備37
• （二）試劑耗材37
• 二、化學(xué)合成部分37-38
• 三、藥理實(shí)驗(yàn)部分38-41
• （一）實(shí)驗(yàn)菌株38-39
• （二）培養(yǎng)液39
• （三）對(duì)照藥39
• （四）實(shí)驗(yàn)方法39-41
• 參考文獻(xiàn)41-44
• 文獻(xiàn)綜述 抗侵襲性真菌感染藥物的概述44-51
• 參考文獻(xiàn)48-51
• 在讀期間發(fā)表論文與科研工作情況說(shuō)明51-52
• 致謝52-53
• 附錄 目標(biāo)化合物的~1 H NMR, ~(13) C NMR圖譜53-70

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本文編號(hào)：458443