本文關(guān)鍵詞：白藜蘆醇類似物的設(shè)計(jì)、合成及抗AD活性研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：阿爾茨海默癥(Alzheimer’s disease,AD)是一種不可治愈的、進(jìn)行性的、致命的中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行性退化疾病。隨著對AD發(fā)病研究的不斷深入,神經(jīng)炎癥在AD病理生理學(xué)變化中的作用越來越受關(guān)注。白藜蘆醇(Resveratrol)是一種非黃酮類多酚化合物,又稱為芪三酚,化學(xué)名為3,5,4,-三羥基二苯乙烯,廣泛存在于葡萄(紅葡萄酒)、虎杖等其它植物。大量研究表明白藜蘆醇具有多種生物學(xué)效應(yīng),近年國內(nèi)外學(xué)者發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇具有一定的抗神經(jīng)炎癥活性。以白藜蘆醇為先導(dǎo)化合物,通過結(jié)構(gòu)修飾以得到活性更好的類似物,是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)之一。本研究以白藜蘆醇結(jié)構(gòu)為母核,用計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)(CADD)的方法,以p38αMAPK為靶標(biāo)蛋白通過建立藥效團(tuán)和分子對接,設(shè)計(jì)并合成了一類白藜蘆醇類似物,共32個(gè)目標(biāo)化合物。這些化合物均未見文獻(xiàn)報(bào)道,結(jié)構(gòu)均已通過LC-MS,1H-NMR和13C-NMR確認(rèn)。采用MTT的方法測試活性化合物的是否存在細(xì)胞毒性。同時(shí)用ELISA的方法在BV-2細(xì)胞上測試了這些化合物對炎癥因子NO、IL-1β和TNF-α的抑制活性。用Western blot實(shí)驗(yàn)測試其對靶標(biāo)蛋白p38αMAPK的抑制能力。并通過體外血腦屏障實(shí)驗(yàn)評價(jià)了它們透過血腦屏障的能力。最終用分子動(dòng)力學(xué)模擬的方法闡述活性小分子47和67與靶蛋白p38αMAPK的作用機(jī)制。結(jié)果顯示,所設(shè)計(jì)的化合物通過p38 MAPK通路,作用于p38αMAPK蛋白,對炎癥因子NO、IL-1β和TNF-α具有較好的抑制活性以及透過BBB的能力。其中,化合物39,47,66和67等取得了預(yù)期的抗AD效果,可作為抗AD的先導(dǎo)化合物進(jìn)行深入研究。
【關(guān)鍵詞】：白藜蘆醇類似物 計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì) 合成 神經(jīng)炎癥 p38αMAPK 抗AD
【學(xué)位授予單位】：廣東藥學(xué)院
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R91;R914.5
【目錄】：

• 摘要8-9
• Abstract9-11
• 縮略詞表11-12
• 第一章 前言12-26
• 1.1 阿爾茨海默病概述及研究現(xiàn)狀12-13
• 1.2 白藜蘆醇及其抗神經(jīng)炎癥活性研究進(jìn)展13-14
• 1.3 計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì)及分子動(dòng)力學(xué)模擬14-18
• 1.3.1 藥效團(tuán)（Pharmacophores）15-16
• 1.3.2 分子對接（Molecular Docking）16-17
• 1.3.3 分子動(dòng)力學(xué)模擬（Molecular Dynamics Simulation，MD Simulation）17-18
• 1.4 神經(jīng)炎癥p38 MAPK通路18-19
• 1.5 本課題研究的意義19-20
• 參考文獻(xiàn)20-26
• 第二章 具有抗神經(jīng)炎癥活性的白藜蘆醇類似物的設(shè)計(jì)26-36
• 2.1 神經(jīng)炎癥抑制劑的定性藥效團(tuán)模型（DS-HipHop）的構(gòu)建及白藜蘆醇類似物的設(shè)計(jì)26-32
• 2.1.1 數(shù)據(jù)集的建立26-27
• 2.1.2 小分子化合物構(gòu)象的獲得27
• 2.1.3 藥效團(tuán)模型的建立27-28
• 2.1.4 藥效團(tuán)模型的結(jié)果和評估28-30
• 2.1.5 根據(jù)HipHop藥效團(tuán)01模型設(shè)計(jì)新的Res類似物30-32
• 2.1.6 討論32
• 2.2 分子對接32-33
• 2.3 本章小結(jié)33-35
• 參考文獻(xiàn)35-36
• 第三章 白藜蘆醇類似物合成路線的設(shè)計(jì)與合成36-50
• 3.1 試劑和儀器36
• 3.2 1-(2-嘧啶基)哌嗪類白藜蘆醇類似物的合成36-48
• 3.2.1 1-(2-嘧啶基)哌嗪類白藜蘆醇類似物的合成路線36-38
• 3.2.2 合成方法38-48
• 3.3 本章小結(jié)48-49
• 參考文獻(xiàn)49-50
• 第四章 白藜蘆醇類似物的抗AD活性研究50-70
• 4.1 對BV-2 細(xì)胞的細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)50-52
• 4.1.1 實(shí)驗(yàn)原理50
• 4.1.2 材料與方法50-52
• 4.1.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果52
• 4.1.4 討論52
• 4.2 抑制神經(jīng)炎癥因子實(shí)驗(yàn)52-59
• 4.2.1 Griess法檢測目標(biāo)化合物抑制NO實(shí)驗(yàn)52-54
• 4.2.1.1 實(shí)驗(yàn)原理52-53
• 4.2.1.2 材料與方法53
• 4.2.1.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果53-54
• 4.2.1.4 討論54
• 4.2.2 ELISA法檢測目標(biāo)化合物抑制TNF-α 實(shí)驗(yàn)54-56
• 4.2.2.1 實(shí)驗(yàn)原理54-55
• 4.2.2.2 材料與方法55
• 4.2.2.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果55-56
• 4.2.2.4 討論56
• 4.2.3 ELISA法檢測目標(biāo)化合物抑制IL-1β 實(shí)驗(yàn)56-59
• 4.2.3.1 實(shí)驗(yàn)原理57
• 4.2.3.2 材料與方法57-58
• 4.2.3.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果58
• 4.2.3.4 討論58-59
• 4.3 抑制神經(jīng)炎癥通路中p38α MAPK蛋白實(shí)驗(yàn)59-63
• 4.3.1 Western blot檢測目標(biāo)化合物對p38α 蛋白抑制水平實(shí)驗(yàn)59-63
• 4.3.1.1 原理59
• 4.3.1.2 材料與方法59-63
• 4.3.1.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果63
• 4.3.1.4 討論63
• 4.4 體外透過血腦屏障實(shí)驗(yàn)63-66
• 4.4.1 PAMPA法檢測目標(biāo)化合物的透血腦屏障實(shí)驗(yàn)64-66
• 4.4.1.1 原理64
• 4.4.1.2 材料與方法64-65
• 4.4.1.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果65-66
• 4.4.1.4 討論66
• 4.5 本章小結(jié)66-67
• 參考文獻(xiàn)67-70
• 第五章 目標(biāo)化合物與靶標(biāo)蛋白p38α 的作用機(jī)制研究70-77
• 5.1 材料與方法70
• 5.2 目標(biāo)化合物47和 67與靶標(biāo)蛋白p38α 的分子對接結(jié)果70-71
• 5.3 目標(biāo)化合物47和 67與靶標(biāo)蛋白p38α 的動(dòng)力學(xué)分析71-74
• 5.4 本章小結(jié)74-76
• 參考文獻(xiàn)76-77
• 全文總結(jié)及展望77-78
• 附錄78-110
• 攻讀碩士期間的科研成果110-111
• 致謝111

【參考文獻(xiàn)】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前3條

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1 李明剛;白藜蘆醇抗AD樣神經(jīng)炎癥研究[D];遵義醫(yī)學(xué)院;2014年

  本文關(guān)鍵詞：白藜蘆醇類似物的設(shè)計(jì)、合成及抗AD活性研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號：437022