發(fā)布時(shí)間：2017-06-09 18:03

  本文關(guān)鍵詞：以蛋白酪氨酸激酶家族為靶點(diǎn)抗肺癌藥物的篩選、設(shè)計(jì)及活性研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：傳統(tǒng)的藥物發(fā)現(xiàn)和研發(fā)是一個(gè)周期長(zhǎng)、耗資大且具有盲目性和偶然性的過程,隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)、生物信息學(xué)、分子生物學(xué)和分子藥理學(xué)等學(xué)科的發(fā)展,計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)技術(shù)逐漸崛起,成為現(xiàn)代藥物研發(fā)過程中的一個(gè)重要工具。因此,我們運(yùn)用計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)技術(shù)中定量構(gòu)效關(guān)系方法和分子對(duì)接技術(shù)對(duì)肺癌的三個(gè)靶向治療的靶點(diǎn)EGFR-T790M、Met和Syk,以及它們的小分子抑制劑進(jìn)行研究,為肺癌靶向藥物的開發(fā)提供理論指導(dǎo)。運(yùn)用三維定量構(gòu)效關(guān)系方法對(duì)55個(gè)喹唑啉類EGFR-T790M抑制劑進(jìn)行研究,建立了高效的Co MFA模型(Q2=0.651,R2=0.988),分析了影響EGFR-T790M抑制劑活性的結(jié)構(gòu)特征,根據(jù)這些特征設(shè)計(jì)了一系列具有EGFR-T790M抑制活性的化合物,并對(duì)這些化合物的活性進(jìn)行了預(yù)測(cè)。結(jié)合三維定量構(gòu)效關(guān)系方法和分子對(duì)接技術(shù),對(duì)58個(gè)Met激酶抑制劑進(jìn)行研究,建立了高效的Co MSIA模型(Q2=0.709,R2=0.994),分析了影響Met激酶抑制劑活性的結(jié)構(gòu)因素并探究了抑制劑與Met蛋白激酶之間相互作用的模式。根據(jù)44個(gè)具有Syk激酶抑制活性的抑制劑結(jié)構(gòu)和活性,運(yùn)用三維定量構(gòu)效關(guān)系的方法,建立了高效的Co MSIA模型(Q2=0.648,R2=0.857),得出抑制劑結(jié)構(gòu)和活性之間的關(guān)系,同時(shí)采用分子對(duì)接技術(shù)初步探究抑制劑與Syk激酶的結(jié)合模式,在此基礎(chǔ)上篩選、設(shè)計(jì)出了新的具有潛在抑制活性的Syk激酶抑制劑。本論文運(yùn)用定量構(gòu)效關(guān)系方法建立了EGFR-T790M抑制劑的Co MFA模型、Met抑制劑的Co MSIA模型以及Syk抑制劑的Co MSIA模型,并通過內(nèi)外部驗(yàn)證的方法證明了三個(gè)模型具有較高的可靠性和穩(wěn)定性,為設(shè)計(jì)新型的EGFR-T790M、Met以及Syk靶向抗肺癌藥物提供理論基礎(chǔ)。同時(shí),采用分子對(duì)接技術(shù)探究了Met激酶與其抑制劑的結(jié)合模式以及Syk激酶與其抑制劑的結(jié)合模式,為作用于Met和Syk靶點(diǎn)的肺癌靶向藥物的篩選提供理論指導(dǎo)。
【關(guān)鍵詞】：計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì) 肺癌 EGFR-T790M激酶抑制劑 Met激酶抑制劑 Syk激酶抑制劑
【學(xué)位授予單位】：青島大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R91
【目錄】：

• 摘要2-3
• Abstract3-4
• 中英文縮略詞表4-7
• 引言7-9
• 第一章 喹唑啉類EGFR-T790M激酶抑制劑的定量構(gòu)效關(guān)系與分子設(shè)計(jì)研究9-20
• 1.1 研究背景9-10
• 1.2 研究方法10-15
• 1.2.1 數(shù)據(jù)集10-14
• 1.2.2 分子結(jié)構(gòu)的構(gòu)建和分子疊合14-15
• 1.2.3 CoMFA模型的構(gòu)建15
• 1.3 結(jié)果分析與討論15-19
• 1.3.1 CoMFA模型的統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果15-16
• 1.3.2 CoMFA模型的驗(yàn)證結(jié)果16
• 1.3.3 CoMFA模型的等勢(shì)圖分析16-17
• 1.3.4 設(shè)計(jì)新的化合物17-19
• 1.4 小結(jié)19-20
• 第二章 Met激酶抑制劑的定量構(gòu)效關(guān)系和分子對(duì)接研究20-32
• 2.1 研究背景20-21
• 2.2 研究方法21-27
• 2.2.1 數(shù)據(jù)集21-25
• 2.2.2 分子結(jié)構(gòu)的構(gòu)建和分子疊合25-26
• 2.2.3 CoMSIA模型的構(gòu)建26-27
• 2.2.4 分子對(duì)接研究27
• 2.3 結(jié)果分析與討論27-31
• 2.3.1 CoMSIA模型的統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果27-28
• 2.3.2 CoMSIA模型的驗(yàn)證結(jié)果28-29
• 2.3.3 CoMSIA模型的等勢(shì)圖分析29-30
• 2.3.4 分子對(duì)接結(jié)果30-31
• 2.4 小結(jié)31-32
• 第三章 Syk激酶抑制劑的 3D-QSAR及分子對(duì)接研究32-46
• 3.1 研究背景32
• 3.2 研究方法32-38
• 3.2.1 數(shù)據(jù)集32-36
• 3.2.2 分子對(duì)接36-37
• 3.2.3 分子疊合37
• 3.2.4 CoMSIA模型的構(gòu)建37-38
• 3.3 結(jié)果分析與討論38-44
• 3.3.1 分子對(duì)接結(jié)果分析38-39
• 3.3.2 CoMSIA模型的統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果39
• 3.3.3 CoMSIA模型的驗(yàn)證結(jié)果39-40
• 3.3.4 CoMSIA模型的三維等勢(shì)圖分析40-42
• 3.3.5 潛在的Syk激酶抑制劑的篩選42-44
• 3.3.6 設(shè)計(jì)新的化合物44
• 3.4 小結(jié)44-46
• 結(jié)論46-47
• 參考文獻(xiàn)47-50
• 綜述50-65
• 參考文獻(xiàn)62-65
• 個(gè)人簡(jiǎn)歷及攻讀學(xué)位期間的研究成果65-66
• 致謝66-67

【參考文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前7條

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  本文關(guān)鍵詞：以蛋白酪氨酸激酶家族為靶點(diǎn)抗肺癌藥物的篩選、設(shè)計(jì)及活性研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

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本文編號(hào)：436210