本文關(guān)鍵詞：腎移植患者霉酚酸酯群體藥動(dòng)學(xué)研究及其臨床應(yīng)用，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：目的:霉酚酸酯(mycophenolate mofetil,MMF)的臨床治療效果與其活性代謝產(chǎn)物霉酚酸(mycophenolic acids,MPA)體內(nèi)暴露藥量(area under concentration time curve,AUC)密切相關(guān)。MPA AUC可以很好地預(yù)測(cè)排異風(fēng)險(xiǎn),過(guò)低的MPAAUC可以增加經(jīng)活檢證實(shí)的急性排異發(fā)生率,而過(guò)高的MPA AUC會(huì)增加感染的風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生不良反應(yīng)。腎移植患者按固定劑量給藥時(shí),個(gè)體間存在較大的差異,因此對(duì)腎移植患者進(jìn)行MPA的治療藥物監(jiān)測(cè)及進(jìn)行個(gè)體化給藥非常必要。群體藥動(dòng)學(xué)法則具有取樣點(diǎn)少,定量考察生理病理等各種因素,且能夠得出個(gè)體間和殘差變異等優(yōu)勢(shì),常用于個(gè)體化給藥方案的設(shè)計(jì)。對(duì)口服MMF的腎移植患者進(jìn)行了MPA的群體藥代動(dòng)力學(xué)相關(guān)研究,建立群體藥動(dòng)學(xué)模型,并應(yīng)用于臨床患者,以期為臨床個(gè)體化給藥提供技術(shù)支持,保障患者用藥安全有效。方法:1)采用HPLC-熒光法,建立測(cè)定腎移植患者血漿中霉酚酸濃度的方法,流動(dòng)相為乙腈-32mmol/L甘氨酸緩沖液(PH=9.2)(17∶83);柱溫30℃;流速1.0m L/min;熒光檢測(cè)激發(fā)波長(zhǎng)342nm,發(fā)射波長(zhǎng)425nm。2)將口服MMF的腎移植患者作為研究對(duì)象,測(cè)定其MPA血藥濃度,收集受試者病理生理的相關(guān)信息因素,運(yùn)用非線性混合效應(yīng)法(nonlinear mixed effect model method,NONMEM),判斷選擇適合本研究且相關(guān)性較好的模型,對(duì)收集的患者數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,不能夠顯示很好的正態(tài)分布的則選擇其對(duì)數(shù)并進(jìn)行分析,選擇一房室模型,再對(duì)霉酚酸群體藥動(dòng)學(xué)有重要影響的因素進(jìn)行向前納入法和向后剔除法進(jìn)行進(jìn)一步篩選,驗(yàn)證性別、體重、年齡、身高、肝功能、腎功能等生理及病理相關(guān)因素可能對(duì)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)產(chǎn)生的影響,采用貝葉斯反饋法(bayesian)對(duì)擬合的數(shù)據(jù)結(jié)果與NONMEM計(jì)算的結(jié)果進(jìn)行比較,考察模型穩(wěn)定性。3)將得到的群體藥動(dòng)學(xué)模型應(yīng)用于臨床患者的個(gè)體化用藥方案設(shè)計(jì)。結(jié)果:1)霉酚酸的直線回歸方程為:Y=9347.870X-127.645(r=0.999),提取回收率(94.63±2.18)%。準(zhǔn)確度100.69%~110.57%。2)本研究收集102例腎移植患者的261例次MPA血藥濃度結(jié)果及相關(guān)臨床資料,得到準(zhǔn)確度、精密度、穩(wěn)定性較為滿意的最終數(shù)據(jù)模型。3)收集腎移植患者13例(男10女3例),其中3例次濃度低于1.0 ml,可能與MMF劑量難以準(zhǔn)確調(diào)節(jié)有關(guān)。成功達(dá)到預(yù)測(cè)血藥濃度10例,平均測(cè)定血藥濃度是1.41mg/L,與預(yù)測(cè)血藥濃度誤差范圍在6.1%。最終模型方程為:CL=55.9*EXP(ETA(1))V=10600**(POD/15)**1.25*(TBIL/12)**0.230*EXP(ETA(2))結(jié)論:本試驗(yàn)建立的高效液相色譜熒光法簡(jiǎn)便易行,且合并用藥環(huán)孢素(cyclosporine,Cs A)、他克莫司(tacrolimus,FK506)等免疫制劑對(duì)色譜圖峰型無(wú)干擾,可以較為準(zhǔn)確的測(cè)定腎移植術(shù)后患者血漿中的霉酚酸濃度,適用于針對(duì)性的對(duì)霉酚酸進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)研究和常規(guī)的血藥濃度監(jiān)測(cè)。NONMEM法建立了最終群體藥動(dòng)學(xué)模型,對(duì)各種因素進(jìn)行篩選,最終得出術(shù)后時(shí)間(postoperative time,POD)和總膽紅素(total bilirubin,TBIL)為腎移植術(shù)后患者重要的藥動(dòng)學(xué)參數(shù),可以作為指征參數(shù)對(duì)臨床藥物治療方法進(jìn)行個(gè)體化給藥的指導(dǎo)。本實(shí)驗(yàn)得到的一房室模型,模型穩(wěn)定性好,預(yù)測(cè)良好,在小范圍的腎移植患者血藥濃度預(yù)測(cè)可以得到較為準(zhǔn)確的結(jié)果,可以用于臨床進(jìn)行個(gè)體化給藥。
【關(guān)鍵詞】：霉酚酸酯 霉酚酸 腎移植 血藥濃度監(jiān)測(cè) 群體藥動(dòng)學(xué) 非線性混合模型 個(gè)體化給藥
【學(xué)位授予單位】：安徽中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R969.1
【目錄】：

• 中文摘要6-8
• Abstract8-11
• 中英文縮略詞表11-13
• 前言13-17
• 第一章 血藥濃度測(cè)定方法的建立17-23
• 1 材料17-18
• 1.1 儀器17
• 1.2 試藥與試劑17-18
• 2 方法與結(jié)果18-21
• 2.1 色譜條件18
• 2.2 對(duì)照品溶液的配制18
• 2.3 血漿樣品的處理18
• 2.4 方法學(xué)驗(yàn)證18-20
• 2.4.1 專屬性18-19
• 2.4.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線及線性范圍19
• 2.4.3 方法的精密度和準(zhǔn)確度19-20
• 2.4.4 提取回收率20
• 2.4.5 穩(wěn)定性考察20
• 2.5 待測(cè)血漿樣品的測(cè)定20-21
• 3 結(jié)果21-22
• 4 討論22
• 5 結(jié)論22-23
• 第二章 腎移植患者霉酚酸群體藥動(dòng)學(xué)研究及其臨床應(yīng)用23-55
• 1 資料與方法24-26
• 1.1 研究對(duì)象24
• 1.2 治療方案24-25
• 1.3 血樣采集及血藥濃度測(cè)定25
• 1.4 數(shù)據(jù)的收集及管理25
• 1.5 試驗(yàn)試劑和儀器25-26
• 1.6 軟件26
• 1.7 臨床應(yīng)用26
• 2 群體藥動(dòng)學(xué)模型的建立26-40
• 2.1 數(shù)據(jù)缺失值處理和異常值處理26-27
• 2.2 數(shù)據(jù)建模方法27-31
• 2.3 藥動(dòng)學(xué)基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)模型31-33
• 2.4 全量模型33-37
• 2.5 最終模型37-38
• 2.6 模型驗(yàn)證38-40
• 2.7 臨床應(yīng)用40
• 3 圖表附錄40-45
• 4 討論45-47
• 5 結(jié)論47-48
• 6 控制文件附錄48-55
• 參考文獻(xiàn)55-62
• 綜述 臨床常用免疫抑制劑及其群體藥動(dòng)學(xué)簡(jiǎn)介62-81
• 參考文獻(xiàn)75-81
• 個(gè)人簡(jiǎn)介81-82
• 攻讀碩士學(xué)位期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文目錄82-83
• 致謝83

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