本文關(guān)鍵詞：與CPPs偶聯(lián)的新型EM-1類似物的設(shè)計及阿片活性研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：目前臨床上比較常用的鎮(zhèn)痛類藥物包括嗎啡,但是嗎啡是一種生物堿,在起到鎮(zhèn)痛作用的同時具有很強(qiáng)烈的副作用,如便秘、呼吸抑制、上癮等。1997年人們從牛腦中提取出兩種對μ-阿片受體具有親和力和選擇性的內(nèi)嗎啡肽,包括內(nèi)嗎啡肽-1(EM-1)和內(nèi)嗎啡肽-2(EM-2),具有強(qiáng)效的鎮(zhèn)痛作用,而且副作用很小,是一種非常具有發(fā)展前景的臨床鎮(zhèn)痛藥物。但是由于內(nèi)嗎啡肽是由四個氨基酸構(gòu)成的多肽,具有多肽固有的缺點,即在外周注射時酶解穩(wěn)定性較差,不能透過血腦屏障,所以本課題對EM-1為母體進(jìn)行化學(xué)修飾分別在C-末端分別連接二聚和五聚精氨酸,旨在獲得具有血腦屏障通透能力的高生物穩(wěn)定性的新型EM-1類似物。然后檢測類似物對小鼠的鎮(zhèn)痛作用,以及對小鼠胃腸道,大鼠呼吸道和心血管方面的影響。實驗結(jié)果表明:類似物對μ-阿片受體展現(xiàn)出較好的親和性,酶解穩(wěn)定性得到顯著提高。在GPI/MVD實驗中發(fā)現(xiàn)類似物對離體組織具有較高的激動活性和反應(yīng)效率,并且類似物1和3的激動性和效率比類似物2和4更好一些;類似物與母本EM-1相比,具有更加良好的穩(wěn)定性,且EM-1類似物2和4的穩(wěn)定性比類似物1和3更強(qiáng),說明Sar替換第2位Pro2達(dá)到增強(qiáng)類似物穩(wěn)定性的效果比D-Ala替換第二位Pro2的效果更好。側(cè)腦室和皮下注射的EM-1類似物都具有明顯的鎮(zhèn)痛效果,并且在相同濃度下,EM-1類似物1和3比類似物2和4的鎮(zhèn)痛效果更好,這個結(jié)果與阿片受體親和性、離體組織激動活性的結(jié)果相吻合。說明D-Ala替換Pro2在增強(qiáng)類似物阿片受體親和力、離體組織激動活性以及鎮(zhèn)痛活性方面起到更好的作用。并且該鎮(zhèn)痛作用能夠被阿片受體拮抗劑所拮抗,說明類似物是通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)起到強(qiáng)效的鎮(zhèn)痛作用。在小鼠結(jié)腸排珠實驗和小鼠遠(yuǎn)端結(jié)腸離體實驗中均發(fā)現(xiàn)相同濃度下類似物對小鼠胃腸道的抑制作用與EM-1相比得到顯著降低;在大鼠離體支氣管實驗中,相同濃度的類似物1和3對電刺激引起收縮抑制作用比母本EM-1的抑制程度弱,說明類似物1和3對呼吸道支氣管的副作用較低;類似物1和3降低大鼠心率和血壓的效果比母本EM-1更低,說明類似物1和3在大鼠心血管的副作用降低。本課題證實了該組合化學(xué)修飾對于提高EM-1酶解穩(wěn)定性以及向中樞系統(tǒng)的轉(zhuǎn)運能力,具有重要的臨床鎮(zhèn)痛價值。并且這些類似物的不良阿片副作用跟母體EM-1相比均明顯減弱,這有利于研發(fā)安全無毒副作用的新型鎮(zhèn)痛多肽藥物,具有重要的臨床應(yīng)用價值。
【關(guān)鍵詞】：內(nèi)嗎啡肽 類似物 鎮(zhèn)痛 胃腸道 呼吸道 心血管
【學(xué)位授予單位】：哈爾濱工業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R91
【目錄】：

• 摘要4-6
• Abstract6-10
• 第1章 緒論10-24
• 1.1 課題的研究背景和目的意義10
• 1.2 內(nèi)嗎啡肽及相關(guān)信息10-18
• 1.2.1 嗎啡和內(nèi)嗎啡肽10-12
• 1.2.2 內(nèi)嗎啡肽在哺乳動物中的分布12-13
• 1.2.3 內(nèi)源性阿片受體13-14
• 1.2.4 血腦屏障14-15
• 1.2.5 細(xì)胞穿透肽15-16
• 1.2.6 內(nèi)嗎啡肽的酶降解16-18
• 1.3 內(nèi)嗎啡肽的阿片生理活性18-23
• 1.3.1 內(nèi)嗎啡肽的鎮(zhèn)痛作用18-19
• 1.3.2 內(nèi)嗎啡肽對小鼠胃腸道系統(tǒng)的影響19-20
• 1.3.3 內(nèi)嗎啡肽對大鼠呼吸系統(tǒng)的影響20-21
• 1.3.4 內(nèi)嗎啡肽對大鼠心血管系統(tǒng)的影響21-23
• 1.4 本課題的主要內(nèi)容23-24
• 第2章 實驗材料和方法24-31
• 2.1 實驗材料和器材24-25
• 2.1.1 實驗材料24
• 2.1.2 實驗試劑24-25
• 2.1.3 實驗儀器25
• 2.2 實驗方法與步驟25-31
• 2.2.1 阿片受體親和性檢測25-26
• 2.2.2 豚鼠回腸縱行肌實驗（GPI）和小鼠輸精管實驗（MVD）26-27
• 2.2.3 離體酶解穩(wěn)定性實驗27-28
• 2.2.4 小鼠鎮(zhèn)痛實驗28-29
• 2.2.5 小鼠胃腸道實驗29
• 2.2.6 大鼠呼吸道離體實驗29-30
• 2.2.7 大鼠心血管實驗30-31
• 第3章 EM-1 類似物的親和性、激動活性、穩(wěn)定性以及鎮(zhèn)痛活性結(jié)果分析31-45
• 3.1 引言31-32
• 3.2 實驗結(jié)果分析32-42
• 3.2.1 EM-1 類似物的設(shè)計與定制32-33
• 3.2.2 EM-1 類似物的阿片受體親和性以及GPI/MVD激動活性33-34
• 3.2.3 EM-1 類似物的離體腦質(zhì)膜/血清半衰期T1/234-35
• 3.2.4 EM-1 類似物對小鼠的鎮(zhèn)痛作用35-42
• 3.3 本章討論42-44
• 3.4 本章小結(jié)44-45
• 第4章 EM-1 類似物對小鼠胃腸道和大鼠呼吸道、心血管方面的影響45-54
• 4.1 引言45-46
• 4.2 實驗結(jié)果分析46-52
• 4.2.1 EM-1 類似物對小鼠胃腸道的影響46-48
• 4.2.2 EM-1 類似物對大鼠呼吸道的影響48-51
• 4.2.3 EM-1 類似物對大鼠心血管的影響51-52
• 4.3 本章討論52-53
• 4.4 本章小結(jié)53-54
• 結(jié)論54-55
• 展望55-56
• 參考文獻(xiàn)56-63
• 附錄63-70
• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文70-72
• 致謝72

【參考文獻(xiàn)】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前1條

1 李正紅 ,單立冬,蔣星紅,郭試瑜,俞光第,久光正,印其章;內(nèi)嗎啡肽-1的鎮(zhèn)痛作用(英文)[J];Acta Pharmacologica Sinica;2001年11期

  本文關(guān)鍵詞：與CPPs偶聯(lián)的新型EM-1類似物的設(shè)計及阿片活性研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號：427224