本文關(guān)鍵詞：鹽酸右哌甲酯雙脈沖控釋膠囊的處方設(shè)計、釋藥機制及體內(nèi)評價，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：注意多動缺陷障礙(ADHD)是一種神經(jīng)行為障礙疾病,臨床表現(xiàn)為注意力不集中、多動或沖動。據(jù)統(tǒng)計,世界范圍內(nèi)兒童患病率為5.29%,成人患病率為4.4%。ADHD主要發(fā)病于兒童時期,但其病癥多會持續(xù)至青少年時期或成年時期,ADHD會嚴(yán)重影響患者學(xué)習(xí)成績及融入社會的能力,影響其職業(yè)的發(fā)展、幸福家庭及良好人際關(guān)系的建立,最終造成其社會生活能力低下、自卑等。鹽酸哌甲酯(MPH)是治療ADHD的最常用藥物,是用于治療兒童注意缺陷和多動障礙的中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑,其作用是抑制去甲腎上腺素和多巴胺的再攝取,使突出間隙中的多巴胺和去甲腎上腺素濃度增加。鹽酸哌甲酯是d-和l-異構(gòu)體的消旋體混合物,口服時l-哌甲酯被肝臟首過效應(yīng)迅速代謝,d-異構(gòu)體更容易進入中樞神經(jīng)系統(tǒng),比l-異構(gòu)體更具藥理活性,所以d-哌甲酯被認(rèn)為是治療ADHD的主要藥理活性成分。鹽酸右哌甲酯(d-MPH)應(yīng)用于臨床治療ADHD已有多年,但其速釋制劑半衰期短,僅2-3小時,一日內(nèi)需多次服藥,為服用方便,提高患者順應(yīng)性,避免潛在的藥物濫用和患者漏服藥物,研制每日只需服用一次的長效制劑刻不容緩,長效制劑只需清晨服用一次即可避免患病兒童中午在校再次服用藥物,降低其病恥感。Focalin#174;XR為d-MPH的一種具有雙峰釋放的控釋制劑,一天服藥一次即與服用兩次速釋制劑等效,減少了服藥次數(shù),增加了患者順應(yīng)性,且避免了常規(guī)的速釋制劑需每日多次給藥而產(chǎn)生的耐藥性。這是因為每粒膠囊中含有等量速釋微丸和腸溶控釋微丸,服用一粒Focalin#174;XR膠囊后,1.5h后達到第一個血藥峰值,約6.5h后達到第二個峰值,服用一粒20mg規(guī)格的Focalin#174;XR與間隔4小時服用兩次10mg規(guī)格的d-MPH速釋制劑等效。本文是以Focalin#174;XR為參比制劑,進行鹽酸右哌甲酯雙脈沖釋放系統(tǒng)關(guān)鍵技術(shù)研究,并以此為基礎(chǔ)進行雙脈沖控釋膠囊的開發(fā)。通過速釋載藥丸芯實現(xiàn)第一半劑量脈沖釋藥,再通過對載藥丸芯進行腸溶控釋包衣實現(xiàn)第二次脈沖釋藥,腸溶包衣微丸攜帶藥物轉(zhuǎn)運至小腸經(jīng)過一段時滯時間后快速釋放達到有效治療藥物濃度。兩次脈沖釋藥之間存在一個時滯時間,使得藥物在上午和下午各釋放一次,從而較少了服藥次數(shù),提高患者順應(yīng)性。為了達到此目的,需用功能型包衣輔料對微丸進行包衣,有研究者混合使用不同種類的常用聚合物,通過調(diào)整其混合比例來得到不同性質(zhì)的包衣膜,實現(xiàn)藥物釋放的廣泛調(diào)整。本文采用不溶型聚合物Eudragit#174;RS與p H依賴型聚合物Eudragit#174;L混合,通過調(diào)節(jié)混合比例和包衣增重制備控釋微丸。本文采用底噴式流化床技術(shù)在蔗糖丸芯上直接上藥制備d-MPH速釋微丸,經(jīng)處方因素和工藝因素考察,確定優(yōu)化了制備工藝,制得的微丸圓整度好,重現(xiàn)性良好,上藥率90%。同樣采用底噴式流化床技術(shù),混合使用不溶性聚合物Eudragit#174;RS和腸溶型聚合物Eudragit#174;L對載藥微丸進行包衣制備控釋微丸,兩種聚合物在胃中均不溶解(低p H),而在小腸中Eudragit#174;L會在衣膜中瀝出,衣膜的理化性質(zhì)發(fā)生改變,從而增加了衣膜對藥物的滲透性。經(jīng)反復(fù)試驗確定最優(yōu)包衣處方,進行三批重復(fù)實驗,對篩選后的處方工藝進行驗證。本文建立了d-MPH的高效液相色譜測定方法,用于含量和溶出度的測定,以模擬胃腸道p H值變化的釋放介質(zhì)測定累積釋放率,確定了上述控釋微丸的最佳包衣增重為:25%。將上述兩種微丸按等劑量填裝膠囊組成受試制劑,其中載藥丸芯為速釋部分,含d-MPH約6.5%;以混合比例為1:1的Eudragit#174;RS和Eudragit#174;L為緩釋包衣材料制備的d-MPH控釋微丸,含藥約5%;以市售控釋膠囊Focalin#174;XR為參比制劑,采用自身交叉給藥方案進行犬體內(nèi)藥動學(xué)考察。建立高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜聯(lián)用法測定比格犬體內(nèi)血藥濃度,以觀察受試制劑在Beagle體內(nèi)的藥動學(xué)行為,考察制劑的藥動學(xué)特征。自制d-MPH控釋微丸膠囊劑的Beagle體內(nèi)血藥濃度曲線同參比制劑一樣呈現(xiàn)雙峰,Tmax1=0.75h,Tmax2=2.33h,Cmax1=0.83ng/ml,Cmax2=2.58ng/ml。本文體外實驗結(jié)果表明:載藥速釋微丸即第一脈沖劑量在0.01 M HCl中5min中能迅速釋放完畢;當(dāng)控釋層包衣增重為25%時,所得的第二脈沖劑量在約3.5h時滯后的1.5h內(nèi)釋放完全,其符合0級釋放過程,優(yōu)化后的處方工藝重現(xiàn)性良好;本文體內(nèi)實驗結(jié)果表明:等劑量雙相脈沖微丸在Beagle犬體內(nèi)具有良好的雙脈沖釋放特性。上述混合使用包衣聚合物制備的控釋系統(tǒng),釋藥機制比使用單一種類的包衣輔料復(fù)雜的多,本文通過對不同聚合物混合比例制備的微丸的實驗結(jié)果進行比較,了解到藥物主要通過兩種途徑進行釋放,一種為通過完整膜擴散至釋放介質(zhì)中,另一種為通過充滿水的裂隙擴散至介質(zhì)中,顯示不同的釋藥機理。總之,本課題所開發(fā)的鹽酸右哌甲酯等劑量雙相脈沖控釋膠囊,處方工藝穩(wěn)定,重現(xiàn)性好,產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定;在Beagle犬體內(nèi)實驗中血藥濃度曲線呈雙峰特性;所制定的體外評價體系簡便、靈敏、準(zhǔn)確;影響因素實驗結(jié)果表明:在高溫條件(60℃)、高濕條件(RH90%)、強光照射(4500Lx)下放置10天,d-MPH緩釋微丸質(zhì)量穩(wěn)定,外觀、含量、有關(guān)物質(zhì)和釋放度均未發(fā)生明顯變化;加速一個月實驗結(jié)果表明:d-MPH在加速條件下(40℃/75%)下放置1個月時,d-MPH緩釋微丸質(zhì)量穩(wěn)定,外觀、含量、有關(guān)物質(zhì)和釋放度均未發(fā)生明顯變化;對不同處方的釋藥機制的研究有助于提高臨床治療的安全性;制備的雙相脈沖膠囊可滿足臨床的特殊需要。
【關(guān)鍵詞】：鹽酸右哌甲酯 雙相脈沖 尤特奇RS 尤特奇L 聚合物混合包衣
【學(xué)位授予單位】：中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R91;R96
【目錄】：

• 縮略詞表6-7
• 摘要7-9
• ABSTRACT9-12
• 第1章 前言12-17
• 1.1 模型藥物簡介13-14
• 1.1.1 鹽酸右哌甲酯13
• 1.1.2 鹽酸右哌甲酯控釋膠囊制劑13-14
• 1.2 多單元口服緩控釋制劑和口服脈沖系統(tǒng)14
• 1.3 包衣聚合物混合使用14-15
• 1.4 本課題研究意義15-17
• 第2章 鹽酸右哌甲酯速釋載藥微丸研究17-38
• 2.1 鹽酸右哌甲酯緩釋微丸處方前研究17-27
• 2.1.1 儀器和試藥17-18
• 2.1.2 方法和結(jié)果18-24
• 2.1.3 理化性質(zhì)考察24-26
• 2.1.4 原輔料相容性26-27
• 2.1.5 討論與小結(jié)27
• 2.2 鹽酸右哌甲酯載藥速釋丸芯處方設(shè)計和工藝優(yōu)化27-38
• 2.2.1 速釋載藥微丸的制備28-29
• 2.2.2 工藝篩選29-32
• 2.2.3 工藝驗證32
• 2.2.4 微丸外觀及粉體學(xué)性狀評價32-35
• 2.2.5 體外釋放行為35-36
• 2.2.6 小結(jié)36-38
• 第3章 鹽酸右哌甲酯控釋微丸處方設(shè)計和工藝優(yōu)化38-66
• 3.1 儀器與材料40-41
• 3.2 方法41-44
• 3.2.1 溶液的配制41-42
• 3.2.2 工藝參數(shù)初設(shè)42
• 3.2.3 緩釋包衣42
• 3.2.4 計算公式42-43
• 3.2.5 含量測定43
• 3.2.6 有關(guān)物質(zhì)43
• 3.2.7 釋放度的測定43-44
• 3.3 試驗結(jié)果44-55
• 3.3.1 工藝參數(shù)考察44-46
• 3.3.2 處方因素考察46-55
• 3.3.3 小結(jié)55
• 3.4 累積釋放率影響因素評價55-59
• 3.4.1 轉(zhuǎn)速的影響55-56
• 3.4.2 pH的影響56-57
• 3.4.3 環(huán)境因素的影響57-59
• 3.5 釋藥機制研究59-66
• 3.5.1 不同pH溶出介質(zhì)中緩釋微丸形態(tài)觀察59-61
• 3.5.2 不同混合比例制備的微丸在不同pH溶出介質(zhì)中形態(tài)變化61-63
• 3.5.3 不同滲透壓釋放介質(zhì)中藥物累積釋放率的測定63-64
• 3.5.4 藥物釋放模型擬合64-65
• 3.5.5 小結(jié)65-66
• 第4章 鹽酸右哌甲酯緩釋膠囊比格犬體內(nèi)藥動學(xué)研究66-81
• 4.1 儀器設(shè)備和試劑66
• 4.1.1 儀器設(shè)備66
• 4.1.2 試劑66
• 4.2 實驗設(shè)計66-67
• 4.2.1 實驗材料66-67
• 4.2.2 給藥方案67
• 4.2.3 研究過程67
• 4.3 鹽酸右哌甲酯血漿樣品體內(nèi)分析方法的建立67-68
• 4.3.1 色譜條件67-68
• 4.3.2 質(zhì)譜條件68
• 4.3.3 血漿樣品處理方法68
• 4.4 方法學(xué)驗證68-71
• 4.4.1 專屬性68-69
• 4.4.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線和定量范圍69
• 4.4.3 準(zhǔn)確度和精密度69-70
• 4.4.4 基質(zhì)效應(yīng)70
• 4.4.5 提取回收率70
• 4.4.6 血漿樣品穩(wěn)定性70-71
• 4.5 驗證結(jié)果71-76
• 4.5.1 專屬性71-72
• 4.5.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線和定量范圍72-73
• 4.5.3 準(zhǔn)確度和精密度73-74
• 4.5.4 基質(zhì)效應(yīng)74-75
• 4.5.5 提取回收率75
• 4.5.6 血漿樣品穩(wěn)定性75-76
• 4.6 驗證結(jié)論76
• 4.7 藥代動力學(xué)研究76-80
• 4.8 討論80
• 4.9 小結(jié)80-81
• 第5章 全文總結(jié)81-83
• 參考文獻83-87
• 致謝87-88
• 相關(guān)綜述88-95
• 參考文獻93-95

【參考文獻】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前2條

1 楊玉鳳;;關(guān)注注意缺陷多動障礙兒童共患病的診斷治療與干預(yù)[J];中國兒童保健雜志;2007年02期

2 李祥璐;田源;袁天榮;徐文;;流化床底噴包衣技術(shù)研究[J];遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報;2014年05期

  本文關(guān)鍵詞：鹽酸右哌甲酯雙脈沖控釋膠囊的處方設(shè)計、釋藥機制及體內(nèi)評價，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號：426150