本文關(guān)鍵詞：注射用鹽酸蘭地洛爾血藥濃度測(cè)定方法的建立及其人體藥代動(dòng)力學(xué)研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：目的:建立人血漿中蘭地洛爾濃度的LC-MS/MS測(cè)定方法,研究注射用鹽酸蘭地洛爾的人體藥代動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)�？疾焯m地洛爾在人體內(nèi)的分布和消除的過程,確定其藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn);觀察蘭地洛爾對(duì)健康人心率的影響,并進(jìn)行PK/PD相關(guān)性分析,為藥品注冊(cè)和臨床合理用藥提供依據(jù)。方法:采用開放、隨機(jī)、單周期試驗(yàn)設(shè)計(jì)。共入選40名受試者,30名受試者根據(jù)體重及性別用DAS軟件隨機(jī)分為三組(A、B、C組),每組10人,男女各半,每名受試者先靜脈推注1min,然后靜脈滴注10min。三個(gè)組的靜推劑量分別為0.03mg/kg/min、0.06mg/kg/min和0.12mg/kg/min,靜滴劑量分別為0.01mg/kg/min、0.02mg/kg/min和0.04mg/kg/min。另10名受試者入組穩(wěn)態(tài)給藥組(D組),按B組給藥劑量先靜脈推注1min,然后靜脈滴注40min。于給藥前及給藥后在設(shè)定的時(shí)間點(diǎn)分別從肘靜脈取血,置肝素抗凝和加入穩(wěn)定劑(溴吡斯的明,40mg)的試管中,血樣立即放入冰水混合物中,4℃條件下離心,分離血漿樣品,-70℃保存?zhèn)溆�。試�?yàn)過程中于設(shè)定的時(shí)間點(diǎn)測(cè)量并記錄受試者的脈搏值,即心率。血漿樣品300mL(含溴吡斯的明40mg)加入內(nèi)標(biāo)比索洛爾溶液,甲醇沉淀蛋白,上清液加入1m L水混勻,上樣于已活化的固相萃取小柱,2ml水洗去雜質(zhì)后,含0.1%甲酸的甲醇溶液1ml洗脫樣品,取洗脫液5μL進(jìn)行LC-MS/MS分析。分析柱為MG S-5 C18柱(4.6mm×50mm,5μm),流動(dòng)相為10mmol·m L-1甲酸銨(含0.1%甲酸)水溶液-甲醇(35:65,v/v),流速為0.3m L·min-1,柱溫25℃。離子源為電噴霧離子化(ESI)源,檢測(cè)方式為正離子多反應(yīng)監(jiān)測(cè)(SRM)。用于定量分析的離子反應(yīng)分別為m/z510.1→m/z142.8,m/z510.1→m/z156.8(蘭地洛爾),m/z326.1→m/z116.0(內(nèi)標(biāo),比索洛爾),掃描時(shí)間為200ms。在上述條件下對(duì)測(cè)定方法進(jìn)行確證,方法學(xué)考察內(nèi)容包括專屬性、線性范圍、定量限、精密度、準(zhǔn)確度、提取回收率、基質(zhì)效應(yīng)和樣品穩(wěn)定性試驗(yàn)。受試者血漿樣品測(cè)定時(shí)每個(gè)分析批建立一條標(biāo)準(zhǔn)曲線,同時(shí)測(cè)定質(zhì)控樣品,根據(jù)質(zhì)控樣品測(cè)定的結(jié)果決定數(shù)據(jù)的取舍。將受試者的經(jīng)時(shí)血藥濃度分別錄入Win Nonlin 6.2(Phoenix)程序,采用非房室模型(NCA)計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。三個(gè)劑量組的Tmax用Kruskal-Wallis H非參數(shù)秩和檢驗(yàn),Cmax、AUC與劑量進(jìn)行相關(guān)性分析,t1/2、MRT和CL用方差分析,各劑量組男女性受試者Tmax用Wilcoxon非參數(shù)秩和檢驗(yàn),Cmax、AUC0-t、AUC0-∞和t1/2采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用Origin Pro 8軟件分析蘭地洛爾的PK參數(shù)Ct與PD指標(biāo)(心率)較基線變化的相關(guān)性。結(jié)果:本試驗(yàn)條件下蘭地洛爾及內(nèi)標(biāo)的保留時(shí)間分別約為2.28min和2.39min,空白血漿中內(nèi)源性物質(zhì)不干擾蘭地洛爾和內(nèi)標(biāo)的測(cè)定。蘭地洛爾的線性范圍為0.4-500.0ng·m L-1,最低定量濃度為0.4ng·m L-1,典型的標(biāo)準(zhǔn)曲線方程為:Y=0.00467274+0.0319764X(R2=0.9984)。低、中、高三個(gè)濃度的提取回收率分別為103.5%、91.4%、90.1%,內(nèi)標(biāo)的提取回收率為98.0%。低、中、高三個(gè)濃度的基質(zhì)效應(yīng)分別為0.7%、-1.4%、-7.0%,內(nèi)標(biāo)的基質(zhì)效應(yīng)為2.2%。日間RSD小于12.69%,日內(nèi)RSD小于9.43%。A、B、C三個(gè)劑量組靜脈輸注蘭地洛爾后的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù):Tmax分別為(6.3±3.6)、(7.7±3.8)和(9.6±3.1)min;Cmax分別為(183.1±45.1)、(292.1±75.4)和(581.3±152.5)ng·m L-1;AUC0-t分別為(2340.4±471.9)、(3936.8±779.0)和(7823.5±1545.9)ng·m L-1·min;D組受試者給藥后,約20min達(dá)穩(wěn)態(tài),Tmax、Cmax和AUC0-t分別為(8.8±9.4)min、(362.4±61.2)ng·m L-1和(11974.9±2447.6)ng·m L-1·min,穩(wěn)態(tài)血藥濃度約為250 ng·m L-1。A、B、C三個(gè)劑量組的Tmax用Kruskal-Wallis H非參數(shù)秩和檢驗(yàn),結(jié)果顯示三個(gè)劑量組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);t1/2分別為(6.3±1.1)、(6.2±1.2)和(6.7±1.3)min,MRT分別為(4.6±1.2)、(4.6±0.9)和(5.2±1.0)min,CL分別為(56.9±11.2)、(68.0±15.2)和(67.7±11.5)m L·min-1·kg-1,經(jīng)方差分析三個(gè)劑量組的t1/2、MRT和Cl差別均沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),表明鹽酸蘭地洛爾在體內(nèi)呈一級(jí)消除動(dòng)力學(xué);對(duì)Cmax、AUC與劑量進(jìn)行相關(guān)性分析,Cmax、AUC0-t和AUC0-∞與給藥劑量呈顯著正相關(guān)(P0.001),回歸方程分別Y=10340.4X+38.47(r=0.866)、Y=141863.9X+397.02(r=0.919)和Y=143513.7X+398.72(r=0.919);男性受試者的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞與給藥劑量回歸方程分別Y=11659.3X+39.74(r=0.885)(P0.001)、Y=160951.4X+352.53(r=0.941)和Y=163120.6X+348.53(r=0.942)(P0.001);女性受試者的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞與給藥劑量回歸方程分別Y=9021.8X+37.22(r=0.907)(P0.001)、Y=122776.6X+441.50(r=0.963)(P0.001)和Y=123906.8X+448.92(r=0.964)(P0.001)。用SPSS13.0對(duì)A、B、C三組受試者的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)按性別分別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理,Tmax用Wilcoxon非參數(shù)秩和檢驗(yàn),結(jié)果顯示三個(gè)劑量組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);各劑量組男女性受試者的Cmax、AUC0-t、AUC0-∞和t1/2采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理,結(jié)果表明:男女性受試者各參數(shù)間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。蘭地洛爾A、B、C三組給藥后,隨著受試者體內(nèi)藥物濃度的增加,心率逐漸降低,具有良好的量-效關(guān)系。心率與PK參數(shù)Ct呈顯著負(fù)相關(guān),回歸方程為Y=-0.012X-5.057(r=-0.314)(P0.001)。結(jié)論:本試驗(yàn)建立了高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用測(cè)定人血漿中蘭地洛爾的方法,該方法專屬性強(qiáng)、靈敏度高、重現(xiàn)性好,適用于蘭地洛爾的藥代動(dòng)力學(xué)研究和臨床血藥濃度監(jiān)測(cè)。健康受試者給藥后蘭地洛爾的Cmax和AUC與給藥劑量呈顯著正相關(guān),蘭地洛爾在人體內(nèi)呈一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除,具有線性藥代動(dòng)力學(xué)的特征;蘭地洛爾在男女受試者體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)過程沒有性別差異;穩(wěn)態(tài)給藥組給藥后約20min達(dá)穩(wěn)態(tài),穩(wěn)態(tài)血藥濃度約為250 ng·m L-1。蘭地洛爾A、B、C三組給藥后受試者的心率隨體內(nèi)藥物濃度的增加而降低,心率與PK參數(shù)Ct呈顯著負(fù)相關(guān),具有良好的量-效關(guān)系。
【關(guān)鍵詞】：蘭地洛爾 藥代動(dòng)力學(xué) 血藥濃度 高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜 PK/PD
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R969.1
【目錄】：

• 中文摘要4-7
• 英文摘要7-11
• 引言11-12
• 第一部分 人血漿中蘭地洛爾血藥濃度LC-MS/MS測(cè)定方法的建立12-29
• 前言12
• 材料與方法12-16
• 結(jié)果16-18
• 附圖18-23
• 附表23-25
• 討論25-26
• 小結(jié)26
• 參考文獻(xiàn)26-29
• 第二部分 注射用鹽酸蘭地洛爾在中國(guó)健康成年人體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)29-51
• 前言29
• 材料與方法29-33
• 結(jié)果33-36
• 附圖36-41
• 附表41-48
• 討論48-49
• 小結(jié)49
• 參考文獻(xiàn)49-51
• 結(jié)論51-52
• 綜述 鹽酸蘭地洛爾的藥理作用及臨床應(yīng)用52-61
• 參考文獻(xiàn)58-61
• 致謝61-62
• 個(gè)人簡(jiǎn)歷62

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本文編號(hào)：425299