本文關(guān)鍵詞：輔酶Q10口服自微乳化給藥系統(tǒng)的研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：輔酶Q10 (coenzymeQ10),又稱為泛醌,是一種脂溶性的類維生素物質(zhì),廣泛存在于動(dòng)植物體內(nèi)。大量臨床研究已經(jīng)證實(shí),輔酶Q10具有提高人體免疫力、增強(qiáng)抗氧化能力和廷緩衰老等功能,醫(yī)學(xué)上廣泛用于心血管系統(tǒng)疾病的輔助治療,同時(shí)也作為營(yíng)養(yǎng)保健品及食品添加劑被廣泛使用。但由于其具有較大的相對(duì)分子質(zhì)量,且極性很弱,在水中幾乎不溶,因此口服吸收過(guò)程緩慢且吸收很少,生物利用度很低。目前,輔酶Q10在臨床上已有的制劑類型主要為軟膠囊、片劑以及水溶性注射液。但是口服的軟膠囊和片劑由于溶解性較差而導(dǎo)致吸收效率很低；而水溶性注射液主要是靠表面活性劑增溶,在被體液大量稀釋的情況下存在著藥物析出的風(fēng)險(xiǎn),且表面活性劑也有一定的毒性,所以需要開發(fā)新型制劑來(lái)克服上述弊端。微乳給藥系統(tǒng)是粒徑小于100nm的液體分散體系,屬于熱力學(xué)穩(wěn)定體系。近年來(lái),隨著研究的深入,在微乳的研究基礎(chǔ)上發(fā)展建立了自微乳化給藥系統(tǒng)(self-microemulsifying drug delivery system, SMEDDS)。此給藥系統(tǒng)由油相、乳化劑、助乳化劑組成,在溫和的攪拌或胃腸道的蠕動(dòng)下即能自發(fā)形成粒徑為10-100nm、透明澄清的O/W型分散體系。自微乳化給藥系統(tǒng)適合作為親脂性、低溶解度、難吸收藥物的載體,它可以提高藥物的溶解度,改善藥物的口服吸收,從而增加口服生物利用度。1994年Novartis公司的環(huán)孢素A自微乳化軟膠囊(Sandimum Neoral(?))的成功上市極大地推動(dòng)了自微乳化產(chǎn)品的研發(fā)。本研究旨在開發(fā)輔酶Q10口服自微乳化給藥系統(tǒng)。通過(guò)繪制三元相圖,確定了以中鏈脂肪酸甘油酯為油相、聚氧乙烯蓖麻油(RH-40)為表面活性劑、PEG 400為助表面活性劑的空白處方。初步考察載藥量對(duì)穩(wěn)定性及處方乳化能力的影響后,確定載藥優(yōu)選處方。該給藥系統(tǒng)乳化后粒徑為46.1nm,PI值為0.0303,粒徑較小且分散均勻。另測(cè)得輔酶Q10微乳液的Zeta電位為-0.03mV,幾乎不帶電。乳化條件篩選的結(jié)果顯示,微乳基質(zhì)的稀釋倍數(shù)、乳化溫度及不同分散介質(zhì)對(duì)乳化后的粒徑幾乎沒有影響。為使得乳化效果具有一致性,應(yīng)選擇數(shù)字化的、可控的乳化方法。故本實(shí)驗(yàn)以O(shè).1mol/L鹽酸為乳化介質(zhì),采用中國(guó)藥典2010版溶出度測(cè)定法第三法(小杯法)進(jìn)行乳化,轉(zhuǎn)速為25rpm。溶出度測(cè)定結(jié)果顯示,自微乳化膠囊在實(shí)驗(yàn)條件下可以迅速釋放。20分鐘時(shí),在0.1mol/L鹽酸和pH6.8 PBS中的累積釋放量分別為78.00%和87.11%。影響因素試驗(yàn)結(jié)果顯示,在4℃和60℃條件下放置10天后,輔酶Q10自微乳化制劑均能自乳化成粒徑為50nm左右的微乳液。低溫對(duì)藥物含量幾乎沒有影響而高溫會(huì)導(dǎo)致藥物含量下降30%左右,故此處方的輔酶Q10自微乳化制劑不宜在高溫下進(jìn)行儲(chǔ)存和運(yùn)輸。此外,輔酶Q10自微乳化制劑在常溫避光條件下放置后,乳化能力和藥物含量均沒有明顯變化。且乳化后于室溫避光條件下放置8h,粒徑和藥物含量均無(wú)明顯變化,說(shuō)明在使用過(guò)程中,給藥系統(tǒng)在胃腸道中具有較高的穩(wěn)定性。采用Madin-Darby canine kidney (MDCK)細(xì)胞作為胃腸道上皮單層細(xì)胞模型,以MTT法測(cè)定自微乳化給藥系統(tǒng)的細(xì)胞毒性,并考察細(xì)胞經(jīng)時(shí)攝取情況。結(jié)果顯示,該給藥系統(tǒng)所用的材料具有良好的安全性。經(jīng)時(shí)攝取結(jié)果顯示,在0.5小時(shí)至24小時(shí)內(nèi),隨時(shí)間的延長(zhǎng),綠色熒光逐漸增強(qiáng),且熒光強(qiáng)度明顯強(qiáng)于同濃度的油相、表面活性劑以及助表面活性劑的三相混合物。定量攝取的結(jié)果也表明,相比于三相混合物而言,自微乳液的攝取量提高了4倍左右。選用SD雄性大鼠作為模型動(dòng)物,采用雙周期交叉法進(jìn)行試驗(yàn)。結(jié)果顯示,輔酶Q10自微乳化制劑的生物利用度是市售軟膠囊的1.42倍,且峰濃度提高了67.47%,說(shuō)明改變劑型后對(duì)藥物的體內(nèi)吸收過(guò)程有所改善。此外,輔酶Q10自微乳化制劑峰濃度的波動(dòng)明顯小于市售軟膠囊,有利于提高用藥的安全性。
【關(guān)鍵詞】：輔酶Q10 自微乳化 三元相圖 穩(wěn)定性 藥物動(dòng)力學(xué)
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R943
【目錄】：

• 致謝4-5
• 中文摘要5-8
• Abstract8-13
• 引言13-16
• 第一章 輔酶Q10口服自微乳化給藥系統(tǒng)的制備及理化性質(zhì)的研究16-31
• 1.1 材料與儀器16-17
• 1.1.1 材料16-17
• 1.1.2 儀器17
• 1.2 實(shí)驗(yàn)方法17-20
• 1.2.1 輔酶Q10的含量測(cè)定方法17
• 1.2.2 輔酶Q10在油相中溶解度的測(cè)定17-18
• 1.2.3 三元相圖的繪制18
• 1.2.4 載藥優(yōu)選處方的確定18
• 1.2.5 微乳液粒徑及Zeta電位的測(cè)定18
• 1.2.6 乳化條件的篩選18-19
• 1.2.6.1 不同乳化條件對(duì)乳化后粒徑的影響18-19
• 1.2.6.2 不同乳化方式對(duì)乳化后粒徑的影響19
• 1.2.7 輔酶Q10自微乳化制劑溶出度的測(cè)定19-20
• 1.2.7.1 溶出介質(zhì)的篩選19-20
• 1.2.7.2 溶出度的考察20
• 1.3 結(jié)果與討論20-29
• 1.3.1 輔酶Q10在油相中的溶解度20-21
• 1.3.2 三元相圖21-23
• 1.3.3 載藥優(yōu)選處方的確定23-24
• 1.3.4 微乳液的粒徑及Zeta電位24-26
• 1.3.5 乳化條件26-28
• 1.3.6 溶出度28-29
• 1.4 小結(jié)29-31
• 第二章 輔酶Q10口服自微乳化給藥系統(tǒng)穩(wěn)定性研究31-36
• 2.1 材料與儀器31
• 2.1.1 材料31
• 2.1.2 儀器31
• 2.2 實(shí)驗(yàn)方法31-32
• 2.2.1 影響因素試驗(yàn)31-32
• 2.2.2 載藥自微乳化給藥系統(tǒng)常溫避光放置穩(wěn)定性的考察32
• 2.2.3 載藥自微乳化給藥系統(tǒng)乳化后常溫避光放置穩(wěn)定性的考察32
• 2.3 結(jié)果與討論32-34
• 2.3.1 影響因素試驗(yàn)結(jié)果32-34
• 2.3.2 載藥自微乳化給藥系統(tǒng)常溫避光放置的穩(wěn)定性34
• 2.4 小結(jié)34-36
• 第三章 輔酶Q10口服自微乳化給藥系統(tǒng)細(xì)胞學(xué)評(píng)價(jià)36-43
• 3.1 材料與儀器36-37
• 3.1.1 材料36
• 3.1.2 儀器36-37
• 3.2 實(shí)驗(yàn)方法37-39
• 3.2.1 硬脂胺-異硫氰基熒光素(ODA-FITC)的合成37
• 3.2.2 熒光標(biāo)記微乳液的制備37
• 3.2.3 MDCK細(xì)胞的培養(yǎng)37
• 3.2.4 輔酶Q10口服自微乳化給藥系統(tǒng)細(xì)胞毒性的評(píng)價(jià)37-38
• 3.2.5 輔酶Q10口服自微乳化給藥系統(tǒng)細(xì)胞經(jīng)時(shí)攝取能力的考察38-39
• 3.3 結(jié)果與討論39-42
• 3.3.1 輔酶Q10口服自微乳化給藥系統(tǒng)的細(xì)胞毒性39-40
• 3.3.2 輔酶Q10口服自微乳化給藥系統(tǒng)的經(jīng)時(shí)攝取能力40-42
• 3.4 小結(jié)42-43
• 第四章 輔酶Q10口服自微乳化給藥系統(tǒng)藥物動(dòng)力學(xué)研究43-51
• 4.1 材料與儀器43
• 4.1.1 材料43
• 4.1.2 儀器43
• 4.2 實(shí)驗(yàn)方法43-45
• 4.2.1 輔酶Q10體內(nèi)分析方法的建立43-44
• 4.2.2 血漿樣品標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制44
• 4.2.3 方法專屬性44
• 4.2.4 方法精密度44
• 4.2.5 方法準(zhǔn)確度44-45
• 4.2.6 動(dòng)物給藥方案的確定45
• 4.2.7 相對(duì)生物利用度的測(cè)定45
• 4.3 結(jié)果與討論45-50
• 4.3.1 輔酶Q10血漿樣品的標(biāo)準(zhǔn)曲線45-46
• 4.3.2 方法專屬性46-47
• 4.3.3 方法精密度及準(zhǔn)確度47-48
• 4.3.4 藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)分析48-50
• 4.4 小結(jié)50-51
• 結(jié)論51-52
• 參考文獻(xiàn)52-55
• 綜述55-70
• 參考文獻(xiàn)67-70
• 作者簡(jiǎn)歷70

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：424727