本文關鍵詞：基于BRS-3D的GPCR亞型選擇性預測，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：選擇性是指藥物對靶標具有特異性的親和作用,通常認為選擇性高的化合物具有更高的安全性和更少的副作用,在藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)早期就確定候選化合物的選擇性可以減少臨床階段開發(fā)失敗帶來的經(jīng)濟損失。然而,藥物選擇性的實驗測定需要花費巨大的時間和物力成本,而對于理論設計、尚未合成出來的分子,實驗測定并不可行,因此,藥物選擇性的理論預測具有重要的意義。現(xiàn)有的選擇性預測方法可以分為基于受體結(jié)構(gòu)的預測,如分子對接或自由能計算,以及基于配體的預測,比如定量構(gòu)效關系或藥效基團,前者需要蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu),而后者多數(shù)情況下需要分子的疊合,通常無法自動進行批量數(shù)據(jù)的計算或篩選。BRS-3D是我們實驗室提出的一種表征分子三維結(jié)構(gòu)的多維描述符,本論文的目的是驗證該描述符應用于批量化合物選擇性預測的可能性,研究對象為多巴胺受體(DR)亞型和五羥色胺受體(5-HTR)亞型,化合物的結(jié)構(gòu)和活性數(shù)據(jù)來自Ch EMBL。對DR的5個亞型,構(gòu)建的模型和得到的結(jié)果如下:1)利用支持向量機方法建立的5個DR亞型SVM活性擬合模型結(jié)果表明,基于BRS-3D的模型q2的平均值為0.512最高為0.588,測試集r2的平均值為0.549最高為0.572,對DR1、DR2、DR3和DR4這4種亞型的模型參數(shù)優(yōu)于基于傳統(tǒng)二維描述符建立的模型,同時,二維描述符和BRS-3D組合可以進一步提高模型的預測能力,所得模型的q2和r2最高達到0.610、0.636,表明BRS-3D所包含的結(jié)構(gòu)信息和傳統(tǒng)二維描述符所包含的信息是互補的;2)以相對親和力為選擇性表征值、5個DR亞型組成了10組選擇性數(shù)據(jù)構(gòu)建的SVM選擇性擬合模型結(jié)果顯示,基于BRS-3D的預測模型有6組的q2和8組的r2均大于二維描述符的模型,q2平均值為0.600最高為0.766,r2平均值為0.655最高為0.899,組合BRS-3D和2D描述符的模型的預測能力也有一定的提高,q2平均值為0.649最高為0.800,r2平均值為0.695最高為0.884。對5-HTR的14個亞型,構(gòu)建的模型和得到的結(jié)果如下:1)分別構(gòu)建了基于BRS-3D的12個受體亞型的SVM活性預測模型,其中9個亞型的q20.4,q2最高為5-HTR1D亞型的0.621,8個的r20.5,r2最高為5-HTR1D的0.747;2)14個亞型間共有分子數(shù)大于100個有17對,17組數(shù)據(jù)構(gòu)建的亞型間選擇性擬合模型結(jié)果表明,SVM和k NN兩種方法構(gòu)建選擇性擬合建模效果相當,SVM擬合模型中5組的q2和r2都大于0.5,最好的模型是分子數(shù)最多的2A-2C亞型對,q2為0.744,r2為0.801;3)建立了1A-2A、1A-6和2A-6共計3個二分類模型,對測試集預測的正確率最高為99.346%;建立了以上3個亞型和MDDR非活性分子的多分類判別模型,對測試集(1A、2A、6、MDDR)的預測準確率分別為91.329%、84.188%、92.193%和93.646%;4)根據(jù)5-HTR2C的34個激動分子和38個拮抗分子,構(gòu)建了激動和拮抗判別模型,ROC值為1,對測試集的13分子(5個激動劑和8個拮抗劑)中的12個可以正確預測。以上研究結(jié)果表明,BRS-3D可以有效建立GPCR配基的活性預測模型或者受體亞型間的選擇性預測模型,表明BRS-3D具有分子結(jié)構(gòu)的表征能力,且其信息承載能力相當于傳統(tǒng)的二維描述符,結(jié)合BRS-3D和二維描述符可以提高模型的預測能力。和二維描述符相比,三維描述符可以更好地用于結(jié)構(gòu)差異較大的化合物的特征描述,從而用于骨架遷越研究。
【關鍵詞】：G蛋白偶聯(lián)受體 選擇性預測 定量構(gòu)效關系 ChEMBL BRS-3D 分子描述符
【學位授予單位】：華中農(nóng)業(yè)大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R91
【目錄】：

• 摘要6-8
• ABSTRACT8-10
• 縮略語表10-11
• 1 研究背景11-19
• 1.1 藥物選擇性11-12
• 1.2 選擇性預測的研究現(xiàn)狀12-17
• 1.2.1 基于受體的選擇性預測13
• 1.2.2 基于配體的選擇性預測13-15
• 1.2.3 受體-配體結(jié)合的選擇性預測15
• 1.2.4 目前選擇性預測存在的問題15-17
• 1.3 三維生物相關譜17-18
• 1.4 研究內(nèi)容和意義18-19
• 2 基于BRS-3D的多巴胺受體亞型選擇性預測19-40
• 2.1 多巴胺受體19-20
• 2.2 數(shù)據(jù)和方法20-33
• 2.2.1 數(shù)據(jù)20-25
• 2.2.2 化學空間分布和聚類分析25-26
• 2.2.3 BRS-3D的計算26-27
• 2.2.4 其他描述符27-30
• 2.2.5 構(gòu)建擬合模型的PP流程30-33
• 2.3 結(jié)果與討論33-39
• 2.3.1 化學空間分布和聚類分析結(jié)果33-36
• 2.3.2 活性擬合模型結(jié)果36-37
• 2.3.3 選擇性擬合模型結(jié)果37-39
• 2.4 小結(jié)39-40
• 3 基于BRS-3D的五羥色胺受體亞型選擇性預測40-57
• 3.1 五羥色胺受體40-41
• 3.2 數(shù)據(jù)和方法41-50
• 3.2.1 數(shù)據(jù)41-46
• 3.2.2 BRS-3D的計算46-47
• 3.2.3 構(gòu)建擬合模型的PP流程47
• 3.2.4 構(gòu)建分類模型的PP流程47-50
• 3.3 結(jié)果與討論50-56
• 3.3.1 活性擬合模型結(jié)果50-51
• 3.3.2 選擇性擬合模型結(jié)果51-54
• 3.3.3 選擇性分類模型結(jié)果54-55
• 3.3.4 激動-拮抗判別模型結(jié)果55-56
• 3.4 小結(jié)56-57
• 4 總結(jié)與展望57-58
• 參考文獻58-63
• 發(fā)表論文63-64
• 致謝64

【參考文獻】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前2條

1 郭彥伸;郭宗儒;;多靶點藥物分子設計[J];藥學學報;2009年03期

2 郭宗儒;;藥物分子設計的策略:藥理活性與成藥性[J];藥學學報;2010年05期

中國碩士學位論文全文數(shù)據(jù)庫 前1條

1 任偉;生物相關性的表征及其在藥物發(fā)現(xiàn)中的初步應用研究[D];山東理工大學;2009年

  本文關鍵詞：基于BRS-3D的GPCR亞型選擇性預測，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號：422670