本文關(guān)鍵詞：基于BRS-3D的GPCR亞型選擇性預(yù)測，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：選擇性是指藥物對(duì)靶標(biāo)具有特異性的親和作用,通常認(rèn)為選擇性高的化合物具有更高的安全性和更少的副作用,在藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)早期就確定候選化合物的選擇性可以減少臨床階段開發(fā)失敗帶來的經(jīng)濟(jì)損失。然而,藥物選擇性的實(shí)驗(yàn)測定需要花費(fèi)巨大的時(shí)間和物力成本,而對(duì)于理論設(shè)計(jì)、尚未合成出來的分子,實(shí)驗(yàn)測定并不可行,因此,藥物選擇性的理論預(yù)測具有重要的意義。現(xiàn)有的選擇性預(yù)測方法可以分為基于受體結(jié)構(gòu)的預(yù)測,如分子對(duì)接或自由能計(jì)算,以及基于配體的預(yù)測,比如定量構(gòu)效關(guān)系或藥效基團(tuán),前者需要蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu),而后者多數(shù)情況下需要分子的疊合,通常無法自動(dòng)進(jìn)行批量數(shù)據(jù)的計(jì)算或篩選。BRS-3D是我們實(shí)驗(yàn)室提出的一種表征分子三維結(jié)構(gòu)的多維描述符,本論文的目的是驗(yàn)證該描述符應(yīng)用于批量化合物選擇性預(yù)測的可能性,研究對(duì)象為多巴胺受體(DR)亞型和五羥色胺受體(5-HTR)亞型,化合物的結(jié)構(gòu)和活性數(shù)據(jù)來自Ch EMBL。對(duì)DR的5個(gè)亞型,構(gòu)建的模型和得到的結(jié)果如下:1)利用支持向量機(jī)方法建立的5個(gè)DR亞型SVM活性擬合模型結(jié)果表明,基于BRS-3D的模型q2的平均值為0.512最高為0.588,測試集r2的平均值為0.549最高為0.572,對(duì)DR1、DR2、DR3和DR4這4種亞型的模型參數(shù)優(yōu)于基于傳統(tǒng)二維描述符建立的模型,同時(shí),二維描述符和BRS-3D組合可以進(jìn)一步提高模型的預(yù)測能力,所得模型的q2和r2最高達(dá)到0.610、0.636,表明BRS-3D所包含的結(jié)構(gòu)信息和傳統(tǒng)二維描述符所包含的信息是互補(bǔ)的;2)以相對(duì)親和力為選擇性表征值、5個(gè)DR亞型組成了10組選擇性數(shù)據(jù)構(gòu)建的SVM選擇性擬合模型結(jié)果顯示,基于BRS-3D的預(yù)測模型有6組的q2和8組的r2均大于二維描述符的模型,q2平均值為0.600最高為0.766,r2平均值為0.655最高為0.899,組合BRS-3D和2D描述符的模型的預(yù)測能力也有一定的提高,q2平均值為0.649最高為0.800,r2平均值為0.695最高為0.884。對(duì)5-HTR的14個(gè)亞型,構(gòu)建的模型和得到的結(jié)果如下:1)分別構(gòu)建了基于BRS-3D的12個(gè)受體亞型的SVM活性預(yù)測模型,其中9個(gè)亞型的q20.4,q2最高為5-HTR1D亞型的0.621,8個(gè)的r20.5,r2最高為5-HTR1D的0.747;2)14個(gè)亞型間共有分子數(shù)大于100個(gè)有17對(duì),17組數(shù)據(jù)構(gòu)建的亞型間選擇性擬合模型結(jié)果表明,SVM和k NN兩種方法構(gòu)建選擇性擬合建模效果相當(dāng),SVM擬合模型中5組的q2和r2都大于0.5,最好的模型是分子數(shù)最多的2A-2C亞型對(duì),q2為0.744,r2為0.801;3)建立了1A-2A、1A-6和2A-6共計(jì)3個(gè)二分類模型,對(duì)測試集預(yù)測的正確率最高為99.346%;建立了以上3個(gè)亞型和MDDR非活性分子的多分類判別模型,對(duì)測試集(1A、2A、6、MDDR)的預(yù)測準(zhǔn)確率分別為91.329%、84.188%、92.193%和93.646%;4)根據(jù)5-HTR2C的34個(gè)激動(dòng)分子和38個(gè)拮抗分子,構(gòu)建了激動(dòng)和拮抗判別模型,ROC值為1,對(duì)測試集的13分子(5個(gè)激動(dòng)劑和8個(gè)拮抗劑)中的12個(gè)可以正確預(yù)測。以上研究結(jié)果表明,BRS-3D可以有效建立GPCR配基的活性預(yù)測模型或者受體亞型間的選擇性預(yù)測模型,表明BRS-3D具有分子結(jié)構(gòu)的表征能力,且其信息承載能力相當(dāng)于傳統(tǒng)的二維描述符,結(jié)合BRS-3D和二維描述符可以提高模型的預(yù)測能力。和二維描述符相比,三維描述符可以更好地用于結(jié)構(gòu)差異較大的化合物的特征描述,從而用于骨架遷越研究。
【關(guān)鍵詞】：G蛋白偶聯(lián)受體 選擇性預(yù)測 定量構(gòu)效關(guān)系 ChEMBL BRS-3D 分子描述符
【學(xué)位授予單位】：華中農(nóng)業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R91
【目錄】：

• 摘要6-8
• ABSTRACT8-10
• 縮略語表10-11
• 1 研究背景11-19
• 1.1 藥物選擇性11-12
• 1.2 選擇性預(yù)測的研究現(xiàn)狀12-17
• 1.2.1 基于受體的選擇性預(yù)測13
• 1.2.2 基于配體的選擇性預(yù)測13-15
• 1.2.3 受體-配體結(jié)合的選擇性預(yù)測15
• 1.2.4 目前選擇性預(yù)測存在的問題15-17
• 1.3 三維生物相關(guān)譜17-18
• 1.4 研究內(nèi)容和意義18-19
• 2 基于BRS-3D的多巴胺受體亞型選擇性預(yù)測19-40
• 2.1 多巴胺受體19-20
• 2.2 數(shù)據(jù)和方法20-33
• 2.2.1 數(shù)據(jù)20-25
• 2.2.2 化學(xué)空間分布和聚類分析25-26
• 2.2.3 BRS-3D的計(jì)算26-27
• 2.2.4 其他描述符27-30
• 2.2.5 構(gòu)建擬合模型的PP流程30-33
• 2.3 結(jié)果與討論33-39
• 2.3.1 化學(xué)空間分布和聚類分析結(jié)果33-36
• 2.3.2 活性擬合模型結(jié)果36-37
• 2.3.3 選擇性擬合模型結(jié)果37-39
• 2.4 小結(jié)39-40
• 3 基于BRS-3D的五羥色胺受體亞型選擇性預(yù)測40-57
• 3.1 五羥色胺受體40-41
• 3.2 數(shù)據(jù)和方法41-50
• 3.2.1 數(shù)據(jù)41-46
• 3.2.2 BRS-3D的計(jì)算46-47
• 3.2.3 構(gòu)建擬合模型的PP流程47
• 3.2.4 構(gòu)建分類模型的PP流程47-50
• 3.3 結(jié)果與討論50-56
• 3.3.1 活性擬合模型結(jié)果50-51
• 3.3.2 選擇性擬合模型結(jié)果51-54
• 3.3.3 選擇性分類模型結(jié)果54-55
• 3.3.4 激動(dòng)-拮抗判別模型結(jié)果55-56
• 3.4 小結(jié)56-57
• 4 總結(jié)與展望57-58
• 參考文獻(xiàn)58-63
• 發(fā)表論文63-64
• 致謝64

【參考文獻(xiàn)】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前2條

1 郭彥伸;郭宗儒;;多靶點(diǎn)藥物分子設(shè)計(jì)[J];藥學(xué)學(xué)報(bào);2009年03期

2 郭宗儒;;藥物分子設(shè)計(jì)的策略:藥理活性與成藥性[J];藥學(xué)學(xué)報(bào);2010年05期

中國碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前1條

1 任偉;生物相關(guān)性的表征及其在藥物發(fā)現(xiàn)中的初步應(yīng)用研究[D];山東理工大學(xué);2009年

  本文關(guān)鍵詞：基于BRS-3D的GPCR亞型選擇性預(yù)測，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號(hào)：422670