本文關(guān)鍵詞：HIV-1整合酶和二酮酸類抑制劑相互作用的研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：艾滋病從1981年被首次發(fā)現(xiàn)以來,現(xiàn)已經(jīng)蔓延到全世界,成為危害人類健康的最嚴(yán)重的疾病之一。據(jù)聯(lián)合國艾滋病規(guī)劃聯(lián)署最新的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示,全球大約有3530萬人是艾滋病攜帶者,僅2012年就有160萬人死于艾滋病。艾滋病是由人類免疫缺陷病毒感染引起的,通過攻擊人體的T淋巴細(xì)胞造成人體免疫系統(tǒng)的損害,喪失對(duì)病原體的抵抗能力。由于在體內(nèi)沒有類似物,HIV-1整合酶(Integrase,IN)已經(jīng)成為當(dāng)前抗艾滋病藥物研究的理想靶點(diǎn)之一。二酮酸類抑制因其較好的體內(nèi)外活性和較小的體內(nèi)毒性,已成為最具研究前景的一類抑制劑。已經(jīng)上市的三種以IN為靶點(diǎn)的藥物,雷特格韋(Raltigravir,RAL)、埃替格韋(Elvitegravir,EVG)、多替拉韋(Dolutegravir,DTG),都屬于這一類型。近年來,有關(guān)IN耐藥性和毒性的報(bào)告越來越多,開發(fā)研制具有新的作用機(jī)制的抑制劑已經(jīng)迫在眉睫。本文通過一系列計(jì)算機(jī)模擬的方法研究IN和二酮酸類抑制劑的相互作用,主要分為以下兩個(gè)部分:(1)二酮酸類抑制劑的構(gòu)效關(guān)系研究選取88個(gè)Merck實(shí)驗(yàn)室發(fā)表的二酮類IN抑制劑作為數(shù)據(jù)集,利用比較分子場(chǎng)分析(Comparative Molecular Field Analysis,Co MFA)和比較相似因子分析(Comparative Molecular Similarity Induces Analysis,Co MSIA)方法構(gòu)建定量構(gòu)效關(guān)系模型。得到的模型表現(xiàn)了較好的統(tǒng)計(jì)顯著性和預(yù)測(cè)能力。其中Co MFA模型訓(xùn)練集的交叉相關(guān)系數(shù)q2為0.664,非交叉相關(guān)系數(shù)r2為0.984,測(cè)試集的非交叉相關(guān)系數(shù)r2pred為0.780。Co MSIA模型訓(xùn)練集的交叉相關(guān)系數(shù)q2為0.642,非交叉相關(guān)系數(shù)r2為0.976,測(cè)試集的非交叉相關(guān)系數(shù)r2pred為0.741。等勢(shì)圖分析不同化學(xué)基團(tuán)對(duì)IN抑制活性的影響,發(fā)現(xiàn)在氟苯環(huán)上正電取代基團(tuán)的增加,在哌嗪環(huán)附近疏水性取代基的增加,都將有利于IN抑制活性的增加。定量構(gòu)效關(guān)系的建立,為二酮酸類抑制劑結(jié)構(gòu)的修飾和優(yōu)化提供了重要的理論指導(dǎo)。(2)二酮酸類抑制劑與整合酶的相互作用研究通過多構(gòu)象對(duì)接和分子模擬相結(jié)合的方法,研究二酮酸類抑制劑與IN之間的相互作用關(guān)系。結(jié)合自由能的計(jì)算和分解分別使用MM-PBSA(Molecular Mechanics Poisson-Boltzmann Surface Area)和MM-GBSA(Molecular Mechanics Generalized Born Surface Area)方法。通過對(duì)結(jié)合自由能的分析,發(fā)現(xiàn)范德華作用力是影響親和力強(qiáng)弱的關(guān)鍵性因素。L68、I73、V75、N155、K159和I162通過形成氫鍵、鹽橋和疏水作用,在二酮酸類抑制劑和IN的結(jié)合過程中起著關(guān)鍵性的作用。進(jìn)一步地分析抑制活性最好的化合物54各個(gè)基團(tuán)與殘基的結(jié)合作用,所得結(jié)果與Co MFA和Co MSIA模型的結(jié)果相輔相成。
【關(guān)鍵詞】：HIV-1整合酶 二酮酸類抑制劑 定量構(gòu)效關(guān)系 分子對(duì)接 分子動(dòng)力學(xué)模擬
【學(xué)位授予單位】：北京工業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R969.2
【目錄】：

• 摘要4-6
• Abstract6-10
• 第1章 緒論10-18
• 1.1 HIV-1 整合酶的研究意義10-14
• 1.1.1 艾滋病的流行現(xiàn)狀10-12
• 1.1.2 整合酶的結(jié)構(gòu)與功能12-14
• 1.2 HIV-1 整合酶抑制劑的研究進(jìn)展14-16
• 1.3 本論文的主要工作16-18
• 第2章 研究方法18-24
• 2.1 定量構(gòu)效關(guān)系18-20
• 2.1.1 基本原理18-19
• 2.1.2 基本步驟19-20
• 2.2 分子對(duì)接20-21
• 2.2.1 搜索算法20-21
• 2.2.2 打分函數(shù)21
• 2.3 動(dòng)力學(xué)模擬21-24
• 2.3.1 基本原理21-23
• 2.3.2 基本步驟23-24
• 第3章 二酮酸類整合酶抑制劑的定量構(gòu)效關(guān)系研究24-40
• 3.1 研究背景及意義24
• 3.2 材料和方法24-33
• 3.2.1 數(shù)據(jù)集的準(zhǔn)備24-31
• 3.2.2 分子構(gòu)建和疊合31-32
• 3.2.3 模型的建立和驗(yàn)證32-33
• 3.3 結(jié)果與討論33-39
• 3.3.1 模型的統(tǒng)計(jì)結(jié)果及預(yù)測(cè)能力33-37
• 3.3.2 CoMFA模型的等勢(shì)圖分析37-38
• 3.3.3 CoMSIA模型的等勢(shì)圖分析38-39
• 3.4 本章小結(jié)39-40
• 第4章 HIV-1 整合酶和二酮酸類抑制劑的結(jié)合模式以及作用機(jī)理的動(dòng)力學(xué)研究40-50
• 4.1 研究背景及意義40
• 4.2 材料和方法40-42
• 4.2.1 體系準(zhǔn)備40-41
• 4.2.2 動(dòng)力學(xué)模擬41
• 4.2.3 多分子構(gòu)象對(duì)接41
• 4.2.4 結(jié)合自由能計(jì)算41-42
• 4.3 結(jié)果與討論42-48
• 4.3.1 體系的穩(wěn)定性和結(jié)構(gòu)的柔性42-44
• 4.3.2 自由能的分析44
• 4.3.3 關(guān)鍵殘基的識(shí)別44-45
• 4.3.4 結(jié)合模式的分析45-48
• 4.4 本章小結(jié)48-50
• 結(jié)論50-52
• 參考文獻(xiàn)52-58
• 攻讀碩士學(xué)位期間所發(fā)表的學(xué)術(shù)論文58-60
• 致謝60

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