本文關鍵詞：燈盞乙素苷元4′-氨甲基苯甲酸酯-7-煙酸酯衍生物的設計、合成及體外活性研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：目的:設計、合成燈盞乙素苷元4′-氨甲基苯甲酸酯-7-煙酸酯類衍生物,改善燈盞乙素苷元的理化性質(zhì),提高其抗氧化活性及血腦屏障通透性。方法:(1)燈盞乙素經(jīng)過硫酸水解、純化制備燈盞乙素苷元,后者經(jīng)縮酮化保護后與N,N-雙取代氨甲基苯甲酸縮合、并經(jīng)脫縮酮保護基得到燈盞乙素苷元4′-N-氨甲基苯甲酸酯類衍生物,所得產(chǎn)物與取代煙酸縮合制備燈盞乙素苷元4′-N-氨甲基苯甲酸酯與煙酸/6-取代煙酸酯化獲得目標化合物。(2)用HPLC對合成的化合物進行PBS緩沖液(p H=2.0,7.4)及溶解度的測定。(3)采用PC12細胞氧化損傷模型,評價化合物對氧化損傷細胞的保護作用,通過細胞形態(tài)學,LDH釋放率、細胞內(nèi)MDA和SOD含量評價目標化合物抗氧化作用。(4)采用Caco-2細胞轉(zhuǎn)運模型,測定目標化合物從AP側(cè)→BL側(cè)和BL側(cè)→AP側(cè)轉(zhuǎn)運量,計算化合物的表觀滲透系數(shù)(Papp(AP-BL)、Papp(BL-AP))和外排率ER(ER=Papp(BL-AP)/Papp(AP-BL))。(5)采用原代細胞(BMEC-AS-BMPC)三元共培養(yǎng)模型考察了目標化合物體外血腦屏障通透性。結果:(1)合成燈盞乙素苷元4′-氨甲基苯甲酸酯-7-煙酸酯類衍生物14個(6a-6f,7a-7c,6m,6n,6w,6y,6x),經(jīng)1H-NMR、UV、ESI-MS和ESI-HRMS等手段對獲得化合物進行結構確證,證實所得化合物與目標產(chǎn)物結構一致。(2)理化性質(zhì)研究中發(fā)現(xiàn)合成的燈盞乙素苷元取代煙酸酯類部分衍生物水溶性提高,最大值達到779.1μg·m L-1(燈盞乙素苷元為65.93μg·m L-1)。(3)抗氧化活性研究顯示,與SC相比,化合物6b、6c、6d、6e、6f、6m、6n及6w能夠減少PC12細胞形態(tài)學損傷、顯著提高氧化損傷的PC12細胞存活率和降低LDH釋放率(64.31-89.01);化合物6b、6c、6d、6e、6f、6m、6n及6w能夠顯著降低細胞內(nèi)MDA的含量、升高細胞內(nèi)SOD含量(P0.05)。(4)在Caco-2細胞轉(zhuǎn)運研究中,化合物6b、6c、6d、6n及6w的轉(zhuǎn)運量(1.47-3.11×10-6cm·s-1)顯著高于SC(0.53×10-6 cm·s-1)和SC-GA(0.83×10-6 cm·s-1),其中以6c(3.11×10-6 cm·s-1)的轉(zhuǎn)運量最高。(5)體外BBB模型對化合物通透性研究顯示,化合物6b、6c、6d及6n從AP側(cè)到BL側(cè)通透量(0.59-1.65×10-6cm·s-1)顯著高于SC(0.17×10-6 cm·s-1)和SC-GA(0.18×10-6 cm·s-1)。提示燈盞乙素苷元4′-N-氨甲基苯甲酸酯衍生物結構中引入煙酸片段,能通過增加化合物的水溶性、穩(wěn)定性,使化合物抗氧化活性增強,細胞通透性增加,具有進一步研究開發(fā)的價值。結論:合成了未見文獻報道的14個結構確證的燈盞乙素苷元4′-氨甲基苯甲酸酯-7-煙酸酯類衍生物,理化性質(zhì)以及發(fā)現(xiàn)目標化合物的水溶性和體外穩(wěn)定性得到有效的改善;活性研究發(fā)現(xiàn),煙酸片段的引入提高了化合物對PC12細胞氧化損傷的保護活性,增加了Caco-2細胞轉(zhuǎn)運能力和體外BBB的通透能力,綜合以上結果表明,化合物(6b、6c、6d、6n)具有較陽性對照燈盞乙素及其苷元更優(yōu)的理化與生物學活性,值得進一步深入研究。
【關鍵詞】：燈盞乙素苷元 氨甲基苯甲酸酯 煙酸酯 體外活性
【學位授予單位】：貴陽醫(yī)學院
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R91;R914.5
【目錄】：

• 中文摘要4-6
• 英文摘要6-10
• 英文縮略詞表10-12
• 引言12-15
• 第一部分 目標化合物的設計與合成15-33
• 1.1 目標化合物的設計思路15-19
• 1.1.1 N, N-雙取代氨甲基苯甲酸前藥特點15
• 1.1.2 單羧酸轉(zhuǎn)運體（monocarboxylate transporters，MCTs）介導的煙酸衍生物轉(zhuǎn)15-17
• 1.1.3 本論文研究目的17-18
• 1.1.4 目標化合物的總體路線設計18-19
• 1.2 目標化合物的合成19-33
• 1.2.1 材料與儀器19
• 1.2.2 合成與結果19-31
• 1.2.3 實驗小結31-33
• 第二部分 目標化合物的理化性質(zhì)研究33-43
• 2.1 實驗方法與結果33-42
• 2.1.1 性狀的觀察及熔點的測定33-34
• 2.1.2 分析方法的建立34-40
• 2.1.3 溶解度的測定40
• 2.1.4 緩沖液中穩(wěn)定性研究40-42
• 2.2 實驗小結42-43
• 第三部分 目標化合物的活性研究43-52
• 3.1 目標化合物PC12細胞抗氧化活性研究43-47
• 3.2 目標化合物Caco-2 細胞細胞轉(zhuǎn)運研究47-49
• 3.4 體外血腦屏障通透性研究49-50
• 3.5 實驗小結50-52
• 第四部分 總結與討論52-53
• 參考文獻53-58
• 附錄A58-64
• 綜述64-76
• 參考文獻72-76
• 作者簡歷76-77
• 致謝77-78
• 學位論文數(shù)據(jù)集78

【參考文獻】

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  本文關鍵詞：燈盞乙素苷元4′-氨甲基苯甲酸酯-7-煙酸酯衍生物的設計、合成及體外活性研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號：422448