本文關鍵詞：注射用載雌二醇m PEG-PLA緩釋微球的制備及體內外釋放研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：本課題以聚乙二醇單甲醚-聚D,L-乳酸嵌段共聚物[mPEG-PLA]為載體材料,采用O/W乳化溶劑揮發(fā)法研究制備了注射用可生物降解載雌二醇mPEG-PLA緩釋微球。用于肌肉或皮下注射給藥,在體內隨著共聚物的水解作用,包埋于微球中的藥物經擴散作用釋放出來,達到緩釋長效的目的。該制劑給藥方便,一次注射能夠維持一個月以上的藥效,可安全、有效地防治因雌激素匱乏導致的更年期綜合征。研究內容主要包括注射用載雌二醇,nPEG-PLA緩釋微球的制備、微球的體外釋藥機理研究以及體內藥動學研究。 1注射用載雌二醇]mPEG-PLA緩釋微球的制備研究 本研究考察了乳化劑對O/W乳狀液的穩(wěn)定作用,發(fā)現了適合于mPEG-PLAO/W乳狀液的穩(wěn)定性較好的乳化劑。 采用O/W乳化溶劑揮發(fā)法制備了雌二醇微球。選用中心組合設計及效應曲面法對多因素多指標制備工藝進行綜合優(yōu)化篩選,得到較佳制備工藝。建立了對多因素多指標實驗設計及分析的綜合優(yōu)化篩選方法。結果表明所制得的微球表面光滑圓整,粒徑分布均勻,平均粒徑為34.02±15.44gm。,跨距為1.02,包封率大于80%。 建立了高效液相色譜法測定載雌二醇mPEG-PLA緩釋微球的含量,雌二醇在5-100gg·mL-1濃度范圍內,峰面積對濃度響應值呈現良好的線性關系。日內精密度RSD≤0.49%,日間精密度RSD-≤2.07%,回收率為98.85%。結果表明本方法操作簡便、快速、準確,適用于mPEG-PLA嵌段共聚物微球中雌二醇的含量測定。 2載雌二醇mPEG-PLA緩釋微球體外釋放研究 本研究模擬生理環(huán)境,分別采用兩種釋放介質,搖床法對優(yōu)化工藝制備的微球進行體外釋放度評價測定。通過微球干燥失重實驗、顯微鏡觀察微球的降解過程及對mPEG-PLA Mw8982, Mw13602, Mw24766三種不同分子量制備的載雌二醇緩釋微球進行體外釋放度測定,探索微球的降解過程與控制藥物釋放過程的關系,并進行微球體外釋放動力學研究。結果表明在pH7.4PBS加入增溶劑的釋放介質中微球表現出較好的釋藥行為,mPEG-PLA (Mw13602)載雌二醇緩釋微球第一天釋放量6.56%,30天累積釋放量85.81%,其釋藥行為符合一級動力學過程。 同時,對載雌二醇nPEG-PLA (Mw13602)緩釋微球建立了體外加速釋藥方法以縮短評價周期,對長期試驗和加速試驗的釋放度數據進行相關性擬合。結果表明介質的溫度越高釋放速率越快,釋放速率與溫度呈正相關性。對于mPEG-PLA (Mw13602)載雌二醇緩釋微球,介質溫度在55℃時,其加速釋放過程與長期釋放過程具有良好的相關性(R2=0.9971)�？赏ㄟ^加速實驗的方法預測長期實驗的微球釋放度。 3載雌二醇mPEG-PLA緩釋微球動物體內藥動學研究 依據微球體外釋放度,選擇釋放特性符合設計要求的微球,以beagle犬為實驗動物,對載雌二醇mPEG-PLA緩釋微球的體內過程進行了初步研究。beagle犬肌注微球給藥后,采用放射免疫法測定血藥濃度,統(tǒng)計矩法計算藥動學參數,結果表明該緩釋微球可有效控制藥物在體內的釋放,能夠維持約2周較平穩(wěn)的血藥濃度,藥動學參數：AUC, AUMC,MRT分別為285.042(pg·d/mL)；2197.96(pg·d2/mL)；7.711(d)。體內外釋放相關性分析結果為：對應時見點的體外累積百分釋放量與體內藥動學參數AUC顯著相關R2=0.9930)。可以通過體外累積百分釋放量預測體內對應時間點的AUC值,推測體內藥動學過程的相關情況。 結論：該項研究成果在國內首次構建了注射用載雌二醇mPEG-PLA緩釋微球給藥系統(tǒng),拓展了注射用可生物降解緩釋微球給藥系統(tǒng)的種類,對mPEG-PLA緩釋微球體內外的釋放特性進行較系統(tǒng)的評價及量化分析,構建了加速與長期釋放實驗相關性數學模型及體內外釋放相關性數學模型,建立了注射用mPEG-PLA緩釋微球給藥系統(tǒng)制備與評價技術平臺,為難溶性藥物安全、有效、穩(wěn)定的給藥找到了新途徑,具有重要的研究價值及廣泛的應用前景。
【關鍵詞】：雌二醇 mPEG-PLA 緩釋微球 體外釋放 藥動學
【學位授予單位】：山東大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2012
【分類號】：R94
【目錄】：

• 中文摘要9-11
• ABSTRACT11-14
• 符號說明14-15
• 前言15-23
• 第一章 注射用載雌二醇mPEG-PLA緩釋微球的制備工藝研究23-36
• 一、實驗材料23
• 1 儀器23
• 2 藥品與試劑23
• 二、方法與結果23-33
• 1 處方前工作23-27
• 1.1 乳化劑對O/W乳狀液穩(wěn)定性的影響23-24
• 1.2 載雌二醇mPEG-PLA緩釋微球含量測定方法的建立24-27
• 2 載雌二醇mPEG-PLA緩釋微球制備工藝研究27-33
• 2.1 微球的制備27
• 2.2 微球的載藥量及包封率的測定27-28
• 2.3 形態(tài)觀察、粒徑大小和分布28
• 2.4 實驗設計28-29
• 2.5 模型擬合29-30
• 2.6 優(yōu)化與預測30-32
• 2.7 優(yōu)化后制備載雌二醇mPEG-PLA微球的理化特性分析32-33
• 三、討論33-35
• 四、小結35-36
• 第二章 注射用載雌二醇mPEG-PLA緩釋微球體外釋放研究36-48
• 一、實驗材料36
• 1 儀器36
• 2 藥品與試劑36
• 二、方法與結果36-46
• 1 體外降解36-38
• 1.1 失重百分率37-38
• 1.2 微球的體外降解形態(tài)38
• 2 體外釋放測定38-46
• 2.1 微球體外釋藥方法的建立38-42
• 2.1.1 釋放介質38-39
• 2.1.2 釋放方法39
• 2.1.3 釋放度測定方法考察39-42
• 2.2 不同載體材料制備微球的體外長期累積釋放42-44
• 2.3 體外加速釋放44-45
• 2.4 長期試驗與加速試驗的相關性45-46
• 三、討論46-47
• 四、小結47-48
• 第三章 注射用載雌二醇mPEG-PLA緩釋微球藥動學研究48-54
• 一、實驗材料48
• 1 儀器48
• 2 藥品與試劑48
• 3 實驗動物48
• 二、方法與結果48-53
• 1 放射免疫法測定beagle犬血漿中雌二醇濃度48-50
• 1.1 原理48-49
• 1.2 標準曲線的繪制49
• 1.3 血清制備49
• 1.4 操作步驟49
• 1.5 計算49-50
• 2 雌二醇緩釋微球肌注給藥的藥物動力學實驗50-52
• 2.1 雌二醇微球混懸型注射劑的配制50
• 2.2 給藥方式50-51
• 2.3 樣品血藥濃度測定51-52
• 3 藥動學參數的計算及體內外相關性52-53
• 3.1 計算藥動學參數52
• 3.2 體內外釋放相關性分析52-53
• 三、討論53
• 四、小結53-54
• 總結與展望54-57
• 參考文獻57-64
• 致謝64-65
• 攻讀學位期間發(fā)表的學術論文65-66
• 學位論文評閱及答辯情況表66

【參考文獻】

中國期刊全文數據庫 前10條

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本文編號：421910