本文關(guān)鍵詞：注射用載雌二醇m PEG-PLA緩釋微球的制備及體內(nèi)外釋放研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：本課題以聚乙二醇單甲醚-聚D,L-乳酸嵌段共聚物[mPEG-PLA]為載體材料,采用O/W乳化溶劑揮發(fā)法研究制備了注射用可生物降解載雌二醇mPEG-PLA緩釋微球。用于肌肉或皮下注射給藥,在體內(nèi)隨著共聚物的水解作用,包埋于微球中的藥物經(jīng)擴(kuò)散作用釋放出來(lái),達(dá)到緩釋長(zhǎng)效的目的。該制劑給藥方便,一次注射能夠維持一個(gè)月以上的藥效,可安全、有效地防治因雌激素匱乏導(dǎo)致的更年期綜合征。研究?jī)?nèi)容主要包括注射用載雌二醇,nPEG-PLA緩釋微球的制備、微球的體外釋藥機(jī)理研究以及體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究。 1注射用載雌二醇]mPEG-PLA緩釋微球的制備研究 本研究考察了乳化劑對(duì)O/W乳狀液的穩(wěn)定作用,發(fā)現(xiàn)了適合于mPEG-PLAO/W乳狀液的穩(wěn)定性較好的乳化劑。 采用O/W乳化溶劑揮發(fā)法制備了雌二醇微球。選用中心組合設(shè)計(jì)及效應(yīng)曲面法對(duì)多因素多指標(biāo)制備工藝進(jìn)行綜合優(yōu)化篩選,得到較佳制備工藝。建立了對(duì)多因素多指標(biāo)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)及分析的綜合優(yōu)化篩選方法。結(jié)果表明所制得的微球表面光滑圓整,粒徑分布均勻,平均粒徑為34.02±15.44gm。,跨距為1.02,包封率大于80%。 建立了高效液相色譜法測(cè)定載雌二醇mPEG-PLA緩釋微球的含量,雌二醇在5-100gg·mL-1濃度范圍內(nèi),峰面積對(duì)濃度響應(yīng)值呈現(xiàn)良好的線(xiàn)性關(guān)系。日內(nèi)精密度RSD≤0.49%,日間精密度RSD-≤2.07%,回收率為98.85%。結(jié)果表明本方法操作簡(jiǎn)便、快速、準(zhǔn)確,適用于mPEG-PLA嵌段共聚物微球中雌二醇的含量測(cè)定。 2載雌二醇mPEG-PLA緩釋微球體外釋放研究 本研究模擬生理環(huán)境,分別采用兩種釋放介質(zhì),搖床法對(duì)優(yōu)化工藝制備的微球進(jìn)行體外釋放度評(píng)價(jià)測(cè)定。通過(guò)微球干燥失重實(shí)驗(yàn)、顯微鏡觀察微球的降解過(guò)程及對(duì)mPEG-PLA Mw8982, Mw13602, Mw24766三種不同分子量制備的載雌二醇緩釋微球進(jìn)行體外釋放度測(cè)定,探索微球的降解過(guò)程與控制藥物釋放過(guò)程的關(guān)系,并進(jìn)行微球體外釋放動(dòng)力學(xué)研究。結(jié)果表明在pH7.4PBS加入增溶劑的釋放介質(zhì)中微球表現(xiàn)出較好的釋藥行為,mPEG-PLA (Mw13602)載雌二醇緩釋微球第一天釋放量6.56%,30天累積釋放量85.81%,其釋藥行為符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程。 同時(shí),對(duì)載雌二醇nPEG-PLA (Mw13602)緩釋微球建立了體外加速釋藥方法以縮短評(píng)價(jià)周期,對(duì)長(zhǎng)期試驗(yàn)和加速試驗(yàn)的釋放度數(shù)據(jù)進(jìn)行相關(guān)性擬合。結(jié)果表明介質(zhì)的溫度越高釋放速率越快,釋放速率與溫度呈正相關(guān)性。對(duì)于mPEG-PLA (Mw13602)載雌二醇緩釋微球,介質(zhì)溫度在55℃時(shí),其加速釋放過(guò)程與長(zhǎng)期釋放過(guò)程具有良好的相關(guān)性(R2=0.9971)�？赏ㄟ^(guò)加速實(shí)驗(yàn)的方法預(yù)測(cè)長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)的微球釋放度。 3載雌二醇mPEG-PLA緩釋微球動(dòng)物體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究 依據(jù)微球體外釋放度,選擇釋放特性符合設(shè)計(jì)要求的微球,以beagle犬為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物,對(duì)載雌二醇mPEG-PLA緩釋微球的體內(nèi)過(guò)程進(jìn)行了初步研究。beagle犬肌注微球給藥后,采用放射免疫法測(cè)定血藥濃度,統(tǒng)計(jì)矩法計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù),結(jié)果表明該緩釋微球可有效控制藥物在體內(nèi)的釋放,能夠維持約2周較平穩(wěn)的血藥濃度,藥動(dòng)學(xué)參數(shù)：AUC, AUMC,MRT分別為285.042(pg·d/mL)；2197.96(pg·d2/mL)；7.711(d)。體內(nèi)外釋放相關(guān)性分析結(jié)果為：對(duì)應(yīng)時(shí)見(jiàn)點(diǎn)的體外累積百分釋放量與體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)AUC顯著相關(guān)R2=0.9930)�？梢酝ㄟ^(guò)體外累積百分釋放量預(yù)測(cè)體內(nèi)對(duì)應(yīng)時(shí)間點(diǎn)的AUC值,推測(cè)體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)過(guò)程的相關(guān)情況。 結(jié)論：該項(xiàng)研究成果在國(guó)內(nèi)首次構(gòu)建了注射用載雌二醇mPEG-PLA緩釋微球給藥系統(tǒng),拓展了注射用可生物降解緩釋微球給藥系統(tǒng)的種類(lèi),對(duì)mPEG-PLA緩釋微球體內(nèi)外的釋放特性進(jìn)行較系統(tǒng)的評(píng)價(jià)及量化分析,構(gòu)建了加速與長(zhǎng)期釋放實(shí)驗(yàn)相關(guān)性數(shù)學(xué)模型及體內(nèi)外釋放相關(guān)性數(shù)學(xué)模型,建立了注射用mPEG-PLA緩釋微球給藥系統(tǒng)制備與評(píng)價(jià)技術(shù)平臺(tái),為難溶性藥物安全、有效、穩(wěn)定的給藥找到了新途徑,具有重要的研究?jī)r(jià)值及廣泛的應(yīng)用前景。
【關(guān)鍵詞】：雌二醇 mPEG-PLA 緩釋微球 體外釋放 藥動(dòng)學(xué)
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2012
【分類(lèi)號(hào)】：R94
【目錄】：

• 中文摘要9-11
• ABSTRACT11-14
• 符號(hào)說(shuō)明14-15
• 前言15-23
• 第一章 注射用載雌二醇mPEG-PLA緩釋微球的制備工藝研究23-36
• 一、實(shí)驗(yàn)材料23
• 1 儀器23
• 2 藥品與試劑23
• 二、方法與結(jié)果23-33
• 1 處方前工作23-27
• 1.1 乳化劑對(duì)O/W乳狀液穩(wěn)定性的影響23-24
• 1.2 載雌二醇mPEG-PLA緩釋微球含量測(cè)定方法的建立24-27
• 2 載雌二醇mPEG-PLA緩釋微球制備工藝研究27-33
• 2.1 微球的制備27
• 2.2 微球的載藥量及包封率的測(cè)定27-28
• 2.3 形態(tài)觀察、粒徑大小和分布28
• 2.4 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)28-29
• 2.5 模型擬合29-30
• 2.6 優(yōu)化與預(yù)測(cè)30-32
• 2.7 優(yōu)化后制備載雌二醇mPEG-PLA微球的理化特性分析32-33
• 三、討論33-35
• 四、小結(jié)35-36
• 第二章 注射用載雌二醇mPEG-PLA緩釋微球體外釋放研究36-48
• 一、實(shí)驗(yàn)材料36
• 1 儀器36
• 2 藥品與試劑36
• 二、方法與結(jié)果36-46
• 1 體外降解36-38
• 1.1 失重百分率37-38
• 1.2 微球的體外降解形態(tài)38
• 2 體外釋放測(cè)定38-46
• 2.1 微球體外釋藥方法的建立38-42
• 2.1.1 釋放介質(zhì)38-39
• 2.1.2 釋放方法39
• 2.1.3 釋放度測(cè)定方法考察39-42
• 2.2 不同載體材料制備微球的體外長(zhǎng)期累積釋放42-44
• 2.3 體外加速釋放44-45
• 2.4 長(zhǎng)期試驗(yàn)與加速試驗(yàn)的相關(guān)性45-46
• 三、討論46-47
• 四、小結(jié)47-48
• 第三章 注射用載雌二醇mPEG-PLA緩釋微球藥動(dòng)學(xué)研究48-54
• 一、實(shí)驗(yàn)材料48
• 1 儀器48
• 2 藥品與試劑48
• 3 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物48
• 二、方法與結(jié)果48-53
• 1 放射免疫法測(cè)定beagle犬血漿中雌二醇濃度48-50
• 1.1 原理48-49
• 1.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)的繪制49
• 1.3 血清制備49
• 1.4 操作步驟49
• 1.5 計(jì)算49-50
• 2 雌二醇緩釋微球肌注給藥的藥物動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)50-52
• 2.1 雌二醇微球混懸型注射劑的配制50
• 2.2 給藥方式50-51
• 2.3 樣品血藥濃度測(cè)定51-52
• 3 藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的計(jì)算及體內(nèi)外相關(guān)性52-53
• 3.1 計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)52
• 3.2 體內(nèi)外釋放相關(guān)性分析52-53
• 三、討論53
• 四、小結(jié)53-54
• 總結(jié)與展望54-57
• 參考文獻(xiàn)57-64
• 致謝64-65
• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文65-66
• 學(xué)位論文評(píng)閱及答辯情況表66

【參考文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 吳誠(chéng);吳燕;于月梅;梅興國(guó);;多柔比星長(zhǎng)效注射微球的體外釋放研究[J];第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào);2007年03期

2 楊黎娟;雌激素抗骨質(zhì)疏松的研究進(jìn)展[J];國(guó)外醫(yī)學(xué)(內(nèi)科學(xué)分冊(cè));2004年02期

3 秦友平;羅永煌;;雌二醇不同途徑給藥及其制劑的研究概況[J];廣州醫(yī)藥;2006年06期

4 劉剜榕;;雌激素治療更年期綜合征[J];臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志;2006年04期

5 秦莉,高曉黎;結(jié)合雌激素的藥理作用及臨床應(yīng)用[J];西北藥學(xué)雜志;2005年01期

6 鄭彩虹,梁文權(quán);陰道內(nèi)給藥系統(tǒng)發(fā)展現(xiàn)狀[J];中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué);2002年06期

7 王津;李柱來(lái);陳莉敏;;布洛芬緩釋微球的釋放性能及體內(nèi)外相關(guān)性研究[J];中國(guó)藥業(yè);2008年01期

8 慕慧 ,李林 ,周玲;放射免疫法測(cè)定羊胎盤(pán)粉中的雌二醇的含量[J];中國(guó)公共衛(wèi)生;2002年03期

9 趙瑞玲,丁紅,謝茵;阿霉素聚乳酸微球的制備及體外釋藥特性研究[J];中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志;2004年02期

10 符旭東;高永良;平其能;湯韌;;石杉?jí)A甲乳酸-羥基醋酸共聚物微球的加速釋放度試驗(yàn)研究[J];中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志;2005年11期

  本文關(guān)鍵詞：注射用載雌二醇m PEG-PLA緩釋微球的制備及體內(nèi)外釋放研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

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本文編號(hào)：421910