本文關(guān)鍵詞：組蛋白去乙�；敢种苿┑奶摂M篩選和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：組蛋白去乙�；�(Histone deacetylases,HDACs)是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的最有的抗腫瘤藥物作用靶標(biāo)。蛋白去乙�；敢种苿�(Histone deacetylase inhibitors,HDACIs)不僅在癌癥治療方面具有良好的效果,在糖尿病以及阿爾茲海默病等神經(jīng)退行性疾病治療方面也表現(xiàn)出巨大的潛力。目前已有三種HDACIs類(lèi)抗腫瘤藥物(vorinostat(SAHA),romidepsin(FK228)和belinostat)通過(guò)美國(guó)食品與藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療皮膚的T細(xì)胞淋巴瘤,還有一些HDACIs處于臨床前實(shí)驗(yàn)階段。HDACIs作為一類(lèi)最有前景的抗腫瘤藥物而備受科研領(lǐng)域和制藥公司的關(guān)注,發(fā)現(xiàn)新型的HDACs抑制劑先導(dǎo)化合物分子對(duì)于HDACIs類(lèi)藥物研發(fā)具有重要的意義。本文提出了一個(gè)分層次的HDACIs虛擬篩選流程,包含三個(gè)主要步驟:基于三維藥效團(tuán)的虛擬篩選、基于三維定量構(gòu)效關(guān)系的虛擬篩選和基于分子對(duì)接的虛擬篩選,分別使用大型計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)軟件SYBYLX的藥效團(tuán)功能模塊GALAHAD、三維定量構(gòu)效關(guān)系模塊CoMSIA和英國(guó)劍橋大學(xué)開(kāi)發(fā)的GOLD分子對(duì)接軟件實(shí)現(xiàn)。該篩選流程被用于篩選enamine化合物數(shù)據(jù)庫(kù)的(www.enamine.net),最終得到22個(gè)小分子用于體外酶活性抑制實(shí)驗(yàn),結(jié)果表明其中3個(gè)小分子具有HDACs的抑制活性。本文研究為HDACIs發(fā)現(xiàn)研究提供了一套有效的虛擬篩選方法流程,對(duì)于篩選新骨架結(jié)構(gòu)的、高活性的以及具有HDACs亞型選擇性的HDACIs具有重要的應(yīng)用價(jià)值。
【關(guān)鍵詞】：HDACIs 藥效團(tuán)模型 虛擬篩選 分子對(duì)接 3D-QSAR CoMSIA
【學(xué)位授予單位】：東北師范大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類(lèi)號(hào)】：R96
【目錄】：

• 摘要4-5
• Abstract5-8
• 第一章 引言8-12
• 1.1.組蛋白去乙�；傅姆诸�(lèi)8-9
• 1.2.組蛋白去乙�；敢种苿┑姆诸�(lèi)9-10
• 1.3.組蛋白去乙�；敢种苿┭芯楷F(xiàn)狀10-11
• 1.4.本文研究?jī)?nèi)容11-12
• 第二章 藥物設(shè)計(jì)基本概念和理論方法簡(jiǎn)介12-15
• 2.1.計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)12
• 2.2.藥效團(tuán)12-13
• 2.3.分子對(duì)接13
• 2.4.定量構(gòu)效關(guān)系13
• 2.5.組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶13
• 2.6.組蛋白去乙�；�13-14
• 2.7.組蛋白去乙�；敢种苿�14-15
• 第三章 實(shí)驗(yàn)材料和方法15-20
• 3.1.小分子訓(xùn)練集和測(cè)試集的準(zhǔn)備15
• 3.2.計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的虛擬篩選方法15-19
• 3.2.1.藥效團(tuán)模型——GALAHAD15-18
• 3.2.2.分子對(duì)接——GOLD18
• 3.2.3.3D-QSAR建�！狢oMSIA18-19
• 3.3.酶活性抑制實(shí)驗(yàn)19-20
• 第四章 實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析與討論20-34
• 4.1.基于藥效團(tuán)模型的虛擬篩選研究20-22
• 4.1.1. 藥效團(tuán)模型的建立和選擇20-22
• 4.1.2．藥效團(tuán)模型的驗(yàn)證22
• 4.1.3. 基于藥效團(tuán)的虛擬篩選22
• 4.2. 基于分子對(duì)接的虛擬篩選研究22-25
• 4.3. 基于 3D-QSAR預(yù)測(cè)命中化合物活性的研究25-29
• 4.3.1.訓(xùn)練集和測(cè)試集的分子疊合25-28
• 4.3.2 命中化合物的生物活性預(yù)測(cè)28-29
• 4.4. 酶活性抑制實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證29
• 4.5.3D-QSAR力場(chǎng)三維等值線圖29-31
• 4.6. 討論31-34
• 第五章 結(jié)論34-35
• 參考文獻(xiàn)35-40
• 致謝40-41
• 在學(xué)期間公開(kāi)發(fā)表論文41

【相似文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 V．Leroux;B．Maigret;;基于結(jié)構(gòu)的虛擬篩選技術(shù)能更廣泛應(yīng)用于現(xiàn)代藥物發(fā)現(xiàn)?(英文)[J];計(jì)算機(jī)與應(yīng)用化學(xué);2007年01期

2 董國(guó)霞;姜威;司書(shū)毅;易紅;張?jiān)虑?;基于結(jié)構(gòu)的肽脫甲�；敢种苿┑奶摂M篩選及活性研究[J];中國(guó)抗生素雜志;2012年01期

3 吳萍;孔德信;;HMG-CoA還原酶抑制劑的虛擬篩選模型的建立[J];計(jì)算機(jī)與應(yīng)用化學(xué);2009年11期

4 李?lèi)偳?黃雅俊;趙偉杰;王希誠(chéng);;氮雜

本文編號(hào)：410865