本文關鍵詞：組蛋白去乙�；敢种苿┑奶摂M篩選和實驗驗證，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：組蛋白去乙酰化酶(Histone deacetylases,HDACs)是近年來發(fā)現(xiàn)的最有的抗腫瘤藥物作用靶標。蛋白去乙酰化酶抑制劑(Histone deacetylase inhibitors,HDACIs)不僅在癌癥治療方面具有良好的效果,在糖尿病以及阿爾茲海默病等神經退行性疾病治療方面也表現(xiàn)出巨大的潛力。目前已有三種HDACIs類抗腫瘤藥物(vorinostat(SAHA),romidepsin(FK228)和belinostat)通過美國食品與藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準用于治療皮膚的T細胞淋巴瘤,還有一些HDACIs處于臨床前實驗階段。HDACIs作為一類最有前景的抗腫瘤藥物而備受科研領域和制藥公司的關注,發(fā)現(xiàn)新型的HDACs抑制劑先導化合物分子對于HDACIs類藥物研發(fā)具有重要的意義。本文提出了一個分層次的HDACIs虛擬篩選流程,包含三個主要步驟:基于三維藥效團的虛擬篩選、基于三維定量構效關系的虛擬篩選和基于分子對接的虛擬篩選,分別使用大型計算機輔助藥物設計軟件SYBYLX的藥效團功能模塊GALAHAD、三維定量構效關系模塊CoMSIA和英國劍橋大學開發(fā)的GOLD分子對接軟件實現(xiàn)。該篩選流程被用于篩選enamine化合物數(shù)據(jù)庫的(www.enamine.net),最終得到22個小分子用于體外酶活性抑制實驗,結果表明其中3個小分子具有HDACs的抑制活性。本文研究為HDACIs發(fā)現(xiàn)研究提供了一套有效的虛擬篩選方法流程,對于篩選新骨架結構的、高活性的以及具有HDACs亞型選擇性的HDACIs具有重要的應用價值。
【關鍵詞】：HDACIs 藥效團模型 虛擬篩選 分子對接 3D-QSAR CoMSIA
【學位授予單位】：東北師范大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R96
【目錄】：

• 摘要4-5
• Abstract5-8
• 第一章 引言8-12
• 1.1.組蛋白去乙�；傅姆诸�8-9
• 1.2.組蛋白去乙酰化酶抑制劑的分類9-10
• 1.3.組蛋白去乙�；敢种苿┭芯楷F(xiàn)狀10-11
• 1.4.本文研究內容11-12
• 第二章 藥物設計基本概念和理論方法簡介12-15
• 2.1.計算機輔助藥物設計12
• 2.2.藥效團12-13
• 2.3.分子對接13
• 2.4.定量構效關系13
• 2.5.組蛋白乙酰轉移酶13
• 2.6.組蛋白去乙�；�13-14
• 2.7.組蛋白去乙�；敢种苿�14-15
• 第三章 實驗材料和方法15-20
• 3.1.小分子訓練集和測試集的準備15
• 3.2.計算機輔助藥物設計的虛擬篩選方法15-19
• 3.2.1.藥效團模型——GALAHAD15-18
• 3.2.2.分子對接——GOLD18
• 3.2.3.3D-QSAR建模——CoMSIA18-19
• 3.3.酶活性抑制實驗19-20
• 第四章 實驗結果分析與討論20-34
• 4.1.基于藥效團模型的虛擬篩選研究20-22
• 4.1.1. 藥效團模型的建立和選擇20-22
• 4.1.2．藥效團模型的驗證22
• 4.1.3. 基于藥效團的虛擬篩選22
• 4.2. 基于分子對接的虛擬篩選研究22-25
• 4.3. 基于 3D-QSAR預測命中化合物活性的研究25-29
• 4.3.1.訓練集和測試集的分子疊合25-28
• 4.3.2 命中化合物的生物活性預測28-29
• 4.4. 酶活性抑制實驗驗證29
• 4.5.3D-QSAR力場三維等值線圖29-31
• 4.6. 討論31-34
• 第五章 結論34-35
• 參考文獻35-40
• 致謝40-41
• 在學期間公開發(fā)表論文41

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中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 V．Leroux;B．Maigret;;基于結構的虛擬篩選技術能更廣泛應用于現(xiàn)代藥物發(fā)現(xiàn)?(英文)[J];計算機與應用化學;2007年01期

2 董國霞;姜威;司書毅;易紅;張月琴;;基于結構的肽脫甲�；敢种苿┑奶摂M篩選及活性研究[J];中國抗生素雜志;2012年01期

3 吳萍;孔德信;;HMG-CoA還原酶抑制劑的虛擬篩選模型的建立[J];計算機與應用化學;2009年11期

4 李悅青;黃雅俊;趙偉杰;王希誠;;氮雜

本文編號：410865